Nonsense -mediated mRNA decay ( NMD ) je jedním z několika cytoplazmatických buněčných systémů , které kontrolují kvalitu mRNA . Dráha NMD štěpí mRNA , které obsahují stop kodony na nesprávných místech (v otevřených čtecích rámcích ), a proto jsou chybně spojeny . NMD tedy chrání buňku před syntézou zkrácených proteinů , které mohou být pro buňku nebezpečné [1]. Regulací genové exprese se NMD účastní buněčných procesů, jako je růst a proliferace , reakce na stres nebo virovou invazi, reguluje získanou imunitu , neuronovou aktivitu a chování [2] .
Rozpad zprostředkovaný nesmysly má důležité klinické důsledky. Za prvé, zmírňuje příznaky mnoha dědičných onemocnění tím, že zabraňuje syntetizování defektních proteinů. Za druhé, mutace v různých proteinech, které regulují NMD, mohou vést k závažným poruchám ve vývoji nervového systému , navíc jsou spojeny se vznikem specifických nádorů [2] .
Je možné, že v evoluci eukaryot hrál extrémně důležitou roli rozklad zprostředkovaný nesmysly, který jim umožnil zvládnout nové geny vzniklé během přestavování DNA , protože umožnil vybrat pro translaci pouze ty mRNA, které mohou dát vzniknout celé délce. proteiny [1] .
NMD byla původně popsána v kvasinkách Saccharomyces cerevisiae a háďátku Caenorhabditis elegans , ale dosud byla tato dráha nalezena ve všech studovaných eukaryotických buňkách a klíčové proteiny tohoto mechanismu jsou zachovány od kvasinek po člověka . Dlouhou dobu se věřilo, že NMD působí pouze jako ochranný mechanismus, který brání syntéze defektních proteinů, ale později se zjistilo, že jeho substrátem může být významný podíl normálních mRNA divokého typu . Nesmyslem zprostředkovaný rozpad by proto měl být považován nejen za ochranný mechanismus, ale také za základní mechanismus posttranskripční regulace genové exprese u eukaryot [2] .
Nonsense-zprostředkovaný rozpad je aktivován transportem mRNA z jádra do cytosolu . Když 5' konec mRNA opustí nukleární pór , naváže se na něj ribozom a začne translace proteinu. Současně je exon junction complex ( EJC ) spojený s mRNA v každém místě sestřihu vytěsněn pohybujícím se ribozomem. Protože stop kodon je normálně umístěn na konci posledního exonu, neměl by za ním na mRNA být žádný EJC. mRNA, které to dělají, jsou uvolněny do cytosolu, kde je dokončena jejich translace. Pokud se naopak ribozom zastaví na předčasném stop kodonu, pak mRNA nadále nese EJC. Takové mRNA podléhají okamžité degradaci. Rozpad zprostředkovaný nesmyslem tedy zajišťuje kontrolu mRNA při jejich výstupu z jádra [3] .
Rozpad zprostředkovaný nesmyslem může zmírnit projevy mnoha dědičných chorob u jedinců nesoucích jednu normální alelu a jednu mutovanou alelu obsahující nesmyslnou mutaci . Takovéto mutace měnící strukturu proteinu tvoří přibližně 15 % všech bodových mutací spojených s dědičnými chorobami. Transkripty kódující aberantní proteiny budou degradovány podél dráhy NMD a nebudou mít toxický účinek na buňku [4] . Kromě toho může účinnost NMD přímo souviset se závažností symptomů a výsledkem onemocnění [2] .
Jak bylo uvedeno výše, mutace v různých proteinech, které regulují NMD, mohou být spojeny s neurovývojovými poruchami a řadou rakovin [2] .