Systém renin-angiotenzin (RAS, RAS) nebo systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je hormonální systém u lidí a savců , který reguluje krevní tlak a objem krve v těle.
Kaskáda renin-angiotenzin-aldesteron začíná biosyntézou preproreninu na templátu mRNA reninu v juxtaglomerulárních buňkách a je přeměněna na prorenin štěpením 23 aminokyselin . V endoplazmatickém retikulu prorenin podléhá glykosylaci a získává 3-D strukturu, která je charakteristická pro aspartátové proteázy . Hotová forma proreninu sestává ze sekvence 43 zbytků připojených k N-konci reninu obsahující 339-341 zbytků . Předpokládá se, že další proreninová sekvence (prosegment) je spojena s reninem, aby se zabránilo interakci s angiotenzinogenem. Většina proreninu je volně uvolňována do systémové cirkulace exocytózou , ale část je přeměněna na renin působením endopeptidáz v sekrečních granulích juxtaglomerulárních buněk. Renin , vytvořený v sekrečních granulích, je následně uvolňován do krevního řečiště, ale tento proces je přísně kontrolován tlakem , angiotensinem 2, NaCl, prostřednictvím intracelulárních koncentrací vápenatých iontů. Proto je u zdravých lidí objem cirkulujícího proreninu desetkrát vyšší než koncentrace aktivního reninu v plazmě. Stále však zůstává nejasné, proč je koncentrace neaktivního prekurzoru tak vysoká.
Aktivní sekreci reninu regulují čtyři nezávislé faktory:
Sekrece reninu je aktivována snížením perfuzního tlaku nebo hladiny NaCl a zvýšením aktivity sympatiku. Renin je také syntetizován v jiných tkáních, včetně mozku, nadledvin, vaječníků, tukové tkáně, srdce a krevních cév.
Řízení sekrece reninu je určujícím faktorem aktivity RAAS.
Renin reguluje počáteční krok omezující rychlost RAAS odštěpením N-koncového segmentu angiotensinogenu za vzniku biologicky inertního angiotenzinu 1 nebo Ang-(1-10) peptidu deka. Primárním zdrojem angiotenzinogenu jsou játra . Dlouhodobé zvýšení hladin angiotenzinogenu v krvi , ke kterému dochází během těhotenství , s Itsenko-Cushingovým syndromem nebo během léčby glukokortikoidy , může způsobit hypertenzi , ačkoli existují důkazy, že chronické zvýšení plazmatické koncentrace angiotenzinu je částečně kompenzováno poklesem reninu sekrece .
Neaktivní Ang 1 dekapeptid je hydrolyzován v plicních kapilárních endoteliálních buňkách angiotensin-konvertujícím enzymem (ACE) , který odštěpuje C-terminální dipeptid a tak tvoří Ang 2 oktapeptid [Ang-(1-8)], biologicky aktivní, silný vazokonstriktor. ACE je exopeptidáza a je vylučován hlavně plicním a renálním endotelem, neuroepiteliálními buňkami . Enzymatická aktivita ACE spočívá ve zvýšení vazokonstrikce a snížení vazodilatace.
Angiotenzinogen syntetizovaný v játrech je reninem přeměněn na angiotenzin 1 (AnI) a poté za účasti ACE na Ang2. Ten je klíčovým článkem v RAS, váže se na receptor angiotensinu typu 1 (AT1R). Tato interakce způsobuje kontrakci hladkého svalstva průdušek, proliferaci fibroblastů v plicích, apoptózu alveolárních epiteliálních buněk , zvyšuje permeabilitu cév plicní tkáně a také syndrom akutní respirační tísně [1] . ACE2 působí proti aktivitě komplexu ACE-Ang2-AT1R, protože hydrolyzuje Ang2 na Angl-7, což již způsobuje pokles krevního tlaku a stimuluje apoptózu [2] .
Ačkoli Ang2 je biologicky nejaktivnějším produktem RAAS, existují důkazy, že další metabolity angiotenzinů 1 a 2 mohou mít také významnou aktivitu. Angiotensin 3 a 4 (Ang 3 & 4) vznikají štěpením aminokyselin z N-konce angiotenzinu 2 působením aminopeptidáz A a N. Ang 3 a 4 jsou nejčastěji produkovány ve tkáních s vysokým obsahem těchto enzymy , například v mozku a ledvinách. Ang 3 [Ang-(2-8)] , heptapeptid odvozený od štěpení aminokyseliny z N-konce, se nejčastěji vyskytuje v centrálním nervovém systému, kde Ang III hraje důležitou roli při udržování krevního tlaku. Hexapeptid Ang IV [Ang-(3-8)] je výsledkem dalšího enzymatického štěpení AngIII. Ang 2 a 4 mají spolupracovat. Příkladem je zvýšení mozkového krevního tlaku způsobené působením těchto angiotensinů na receptor AT1 . Navíc tento hemodynamický účinek Ang 4 vyžaduje přítomnost Ang2 i samotného receptoru AT1. Biologickou aktivitu mohou mít také peptidy získané štěpením aminokyselin z C-konce. Například Ang-(1-7), heptapeptidový fragment angiotenzinu 2, může být vytvořen z Ang2 i Angl působením řady endopeptidáz nebo působením karboxypeptidáz (např. homolog ACE nazývaný ACE2) konkrétně na Ang2. Na rozdíl od ACE se ACE2 nemůže podílet na přeměně Angl na Ang2 a jeho aktivita není potlačována inhibitory ACE (ACEI). Ang-(1-7), který funguje prostřednictvím specifických receptorů, byl poprvé popsán jako vazodilatátor a jako přirozený inhibitor ACEI. Připisují se mu také kardioprotektivní vlastnosti. ACE2 může také odštěpit jednu aminokyselinu z C-konce, což vede k Ang-(1-9), peptidu s neznámými funkcemi.
Byly popsány alespoň 4 podtypy receptoru angiotensinu .
Je třeba také poznamenat, že nedávné údaje naznačují existenci povrchových receptorů s vysokou afinitou, které vážou jak renin, tak prorenin. Nacházejí se v tkáních mozku, srdce, placenty a ledvin (v hladkém svalstvu endotelu a mezangiu). Účinky takových receptorů jsou zaměřeny na lokální zvýšení produkce Ang2 a aktivaci extracelulárních kináz, jako jsou MAP kinázy, které zahrnují ERK1 a ERK2. Tato data vrhají světlo na Ang2-nezávislé mechanismy buněčného růstu aktivované reninem a proreninem.
Jak bylo uvedeno dříve, Ang2 stimuluje produkci aldosteronu adrenální zónou prostřednictvím AT1 receptorů . Aldosteron je nejdůležitějším regulátorem rovnováhy K+-Na+, a proto hraje důležitou roli při řízení objemu tekutin. Zvyšuje reabsorpci sodíku a vody v distálních stočených tubulech a sběrných kanálcích (stejně jako v tlustém střevě a slinných a potních žlázách) a tím způsobuje vylučování iontů draslíku a vodíku. Angiotensin 2 spolu s extracelulární hladinou draselných iontů jsou nejvýznamnějšími regulátory aldosteronu, ale syntéza Ang2 může být způsobena také ACTH, norepinefrinem, endotelinem, serotoninem a inhibována ANP a NO. Je také důležité poznamenat, že Ang 2 je důležitým faktorem v trofismu adrenální glomerulární zóny, která bez jeho přítomnosti může atrofovat.
Skupina vědců při studiu mechanismů průběhu koronavirového onemocnění upozornila na práci RAAS, která odhalila významné zvýšení koncentrace bradykininu pod vlivem viru: váže se na receptor angiotensinu na buňce povrch a zvyšuje syntézu ACE2 , vstupujícího do buňky pomocí této molekuly. Právě zvýšení koncentrace bradykininu ( bradykininová bouře ) vysvětluje mnoho příznaků pacientů s COVID-19 a způsobuje kritické komplikace, zejména u hypertoniků užívajících léky na bradykinin k regulaci krevního tlaku [3] :
Studie uvádí, že hlavní vedlejší účinky ACE inhibitorů – suchý kašel a únava – jsou také způsobeny zvýšením koncentrace bradykininu [3] .