Ferroptóza

Ferroptóza je typ  programované oxidativní nekrotické buněčné smrti , jejímž charakteristickým rysem je peroxidace lipidů závislá na železe . Ferroptóza je známá u savčích rakovinných buněk a fibroblastů [1] .

Ferroptóza byla objevena během vysoce výkonného screeningu selektivních induktorů smrti izogenních buněk mutovaných Ras [2 ] . Bylo zjištěno, že erastin indukuje buněčnou smrt prostřednictvím nového mechanismu spojeného s buněčným ukládáním železa a zvýšená exprese onkogenu HRAS činí buňky náchylnějšími k tomuto mechanismu smrti [2] .

Molekulární mechanismy a funkce

Ferroptóza může být spuštěna strukturně odlišnými malými molekulami (např. erastinem, sulfasalazinem a RSL3). Pokud jde o morfologické, biochemické a genetické rysy, feroptóza se liší od apoptózy , autofagie a dalších forem programované nekrózy. Je charakterizována takovými morfologickými změnami, jako je zmenšení velikosti mitochondrií se zhuštěnými hustými vnitřními membránami , zmenšení až vymizení mitochondriálních krist , stejně jako ruptury vnější mitochondriální membrány [3] . Ferroptóze lze zabránit lipofilními antioxidanty , jako je trolox a vitamin E , stejně jako cheláty železa , jako je deferoxamin , ale ne dobře známými malými molekulami, které inhibují apoptózu, nekrózu a autofagii; z tohoto důvodu je ferroptóza izolována jako samostatná forma buněčné smrti [1] .

Erastin blokuje X C −Cys/Glu antiporter , který vyměňuje extracelulární L - cystin za intracelulární L - glutamát . Rozhodující pro feroptózu je extracelulární metabolismus železa, pro který dostal tento typ buněčné smrti svůj název. Předpokládá se, že reaktivní formy kyslíku (ROS) jsou klíčovými hybateli feroptózy, ale vznikají během reakcí Fentonova typu , a nikoli během operace mitochondriálního elektronového transportního řetězce . Hlavním intracelulárním inhibitorem feroptózy je glutathionperoxidáza 4 (GPX4) a její aktivita závisí na hladině glutathionu (GSH), který zahrnuje cystin (proto při blokaci X C −Cys/Glu antiporteru je syntéza glutathionu nemožná) . Z tohoto důvodu vede nedostatek GSH k inaktivaci GPX4, což má za následek peroxidaci lipidů zprostředkovanou ROS a buněčnou smrt [4] [5] . Buňky, ve kterých byl GPX4 vyřazen, umírají ferroptózou [6] .

V nedávné době se ukázalo, že ferroptóza je jedním z mechanismů, kterým tumor supresorový protein p53 udržuje homeostázu v těle za stresových podmínek [7] [8] . Nedávné studie prokázaly význam ferroptózy při udržování homeostázy v části T -buněk imunitního systému [9] .

Nedávno bylo zjištěno, že za podmínek hladovění aminokyselin vyvolávají plazmatické faktory, jako je protein transportující železo transferin a aminokyselina glutamin , ferroptózu. Jak se ukázalo, klíčovou roli v tom sehrály povrchové buněčné transferinové receptory a metabolická dráha utilizace glutaminu — glutaminolýza [10] .

Nedávné studie ukázaly, že knockout genu cysteinyl-tRNA syntetázy inhibuje feroptózu indukovanou buněčnou léčbou erastinem [11] .

Klinický význam

Chelace železa blokuje buněčnou smrt indukovanou glutamátem (který blokuje vstup cystinu do buňky [12] ) nebo ROS (proto lze takovou buněčnou smrt považovat za ferroptózu). Proto může být neuronální smrt závislá na železe zastavena sloučeninami zeslabujícími metaloproteiny (např. cliochinol ) a chelátory železa (např. deferoxamin). To může být důležité pro léčbu neurodegenerativních onemocnění [4] . Například zileuton, inhibitor lipoxygenázy-5, blokuje ferroptózu a může být v budoucnu použit k boji proti neurodegenerativním poruchám [13] .

Ferroptóza je důležitým potenciálním cílem různých protirakovinných léků [14] . Například sorafenib , inhibitor onkogenních kináz , může indukovat ferroptózu v buňkách hepatocelulárního karcinomu [15] .

Jak již bylo zmíněno výše, glutaminolýza se může podílet na spouštění feroptózy. Předpokládá se, že inhibice glutaminolýzy může snížit poškození srdce během ischemie - reperfuze [10] .

Zdroje

  1. ↑ 1 2 Dixon SJ , Stockwell BR Úloha železa a reaktivních forem kyslíku v buněčné smrti.  (anglicky)  // Chemická biologie přírody. - 2014. - Sv. 10, č. 1 . - S. 9-17. - doi : 10.1038/nchembio.1416 . — PMID 24346035 .
  2. ↑ 1 2 Conrad M., Angeli JPF, Vandenabeele P., Stockwell BR Regulovaná nekróza : význam pro onemocnění a terapeutické možnosti  // Nature Reviews Drug Discovery  . - 2016. - Sv. 15 . — S. 348-366 . - doi : 10.1038/č. 2015.6 .
  3. ↑ Xie Y. , Hou W. , Song X. , Yu Y. , Huang J. , Sun X. , Kang R. , Tang D. Ferroptóza: proces a funkce.  (anglicky)  // Buněčná smrt a diferenciace. - 2016. - Sv. 23, č. 3 . - S. 369-379. - doi : 10.1038/cdd.2015.158 . — PMID 26794443 .
  4. ↑ 1 2 Vanden Berghe T. , Linkermann A. , Jouan-Lanhouet S. , Walczak H. , Vandenabeele P. Regulovaná nekróza: rozšiřující se síť cest neapoptotické buněčné smrti.  (anglicky)  // Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. - 2014. - Sv. 15, č. 2 . - S. 135-147. doi : 10.1038 / nrm3737 . — PMID 24452471 .
  5. ↑ Yang W.S. , Stockwell B.R. Ferroptosis: Smrt peroxidací lipidů.  (anglicky)  // Trendy v buněčné biologii. - 2015. - doi : 10.1016/j.tcb.2015.10.014 . — PMID 26653790 .
  6. ↑ Friedmann Angeli JP , Schneider M. , Proneth B. , Tyurina YY , Tyurin VA , Hammond VJ , Herbach N. , Aichler M. , Walch A. , Eggenhofer E. , Basavarajappa D. , Rådmark O. , S. Kobayashi . Seibt T. , Beck H. , Neff F. , Esposito I. , Wanke R. , Förster H. , Yefremova O. , Heinrichmeyer M. , Bornkamm GW , Geissler EK , Thomas SB , Stockwell BR , O'Donnell VB , Kagan VE , Schick JA , Conrad M. Inaktivace regulátoru ferroptózy Gpx4 spouští akutní selhání ledvin u myší.  (anglicky)  // Přírodní buněčná biologie. - 2014. - Sv. 16, č. 12 . - S. 1180-1191. - doi : 10.1038/ncb3064 . — PMID 25402683 .
  7. ↑ Galluzzi L. , Bravo-San Pedro JM , Kroemer G. Ferroptóza při onkosupresi závislé na p53 a homeostáze organismu.  (anglicky)  // Buněčná smrt a diferenciace. - 2015. - Sv. 22, č. 8 . - S. 1237-1238. - doi : 10.1038/cdd.2015.54 . — PMID 26143748 .
  8. ↑ Jiang L. , Kon N. , Li T. , Wang SJ , Su T. , Hibshoosh H. , Baer R. , Gu W. Ferroptóza jako aktivita zprostředkovaná p53 během suprese nádoru.  (anglicky)  // Nature. - 2015. - Sv. 520, č.p. 7545 . - S. 57-62. - doi : 10.1038/příroda14344 . — PMID 25799988 .
  9. ↑ Matsushita M. , Freigang S. , Schneider C. , Conrad M. , Bornkamm GW , Kopf M. Peroxidace lipidů T buněk indukuje ferroptózu a zabraňuje imunitě vůči infekci.  (anglicky)  // The Journal of experimental medicine. - 2015. - Sv. 212, č.p. 4 . - S. 555-568. - doi : 10.1084/jem.20140857 . — PMID 25824823 .
  10. ↑ 1 2 Gao M. , Monian P. , Quadri N. , Ramasamy R. , Jiang X. Glutaminolýza a transferin regulují ferroptózu.  (anglicky)  // Molecular cell. - 2015. - Sv. 59, č.p. 2 . - S. 298-308. - doi : 10.1016/j.molcel.2015.06.011 . — PMID 26166707 .
  11. ↑ Hayano M. , Yang WS , Corn CK , Pagano NC , Stockwell BR Ztráta cysteinyl-tRNA syntetázy (CARS) indukuje transsulfurační dráhu a inhibuje ferroptózu indukovanou cystinovou deprivací.  (anglicky)  // Buněčná smrt a diferenciace. - 2015. - doi : 10.1038/cdd.2015.93 . — PMID 26184909 .
  12. ↑ Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R., Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, Morrison B. 3rd, Stockwell BR Ferroptóza: forma neapoptotické buněčné smrti závislá na železe  (anglicky)  // Cell . - 2012. - Sv. 149 . - S. 1060-1072 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.03.042 . — PMID 22632970 .
  13. ↑ Liu Y. , Wang W. , Li Y. , Xiao Y. , Cheng J. , Jia J. Inhibitor 5-lipoxygenázy Zileuton poskytuje neuroprotekci proti oxidačnímu poškození glutamátu inhibicí ferroptózy.  (anglicky)  // Biologický a farmaceutický bulletin. - 2015. - Sv. 38, č.p. 8 . - S. 1234-1239. - doi : 10.1248/bpb.b15-00048 . — PMID 26235588 .
  14. ↑ Toyokuni S. Železo a thioly jako dva hlavní hráči v karcinogenezi: přátelé nebo nepřátelé?  (anglicky)  // Hranice farmakologie. - 2014. - Sv. 5. - S. 200. - doi : 10.3389/fphar.2014.00200 . — PMID 25221514 .
  15. ↑ Lachaier E. , Louandre C. , Godin C. , Saidak Z. , Baert M. , Diouf M. , Chauffert B. , Galmiche A. Sorafenib indukuje ferroptózu v lidských rakovinných buněčných liniích pocházejících z různých pevných nádorů.  (anglicky)  // Protirakovinný výzkum. - 2014. - Sv. 34, č. 11 . - S. 6417-6422. — PMID 25368241 .

Literatura

 Typy buněčné smrti
neprogramovatelnéNekróza
Programovatelné