| sorafenib | |
|---|---|
| sorafenib | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 4-[4-({[4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl]karbamoyl}amino)fenoxy] -N -methyl-pyridin-2-karboxamid |
| Hrubý vzorec | C21H16CIF3N4O3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 464,825 g/mol |
| CAS | 284461-73-0 |
| PubChem | 216239 |
| drogová banka | DB00398 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| Pharmacol. Skupina |
Protinádorová léčiva - inhibitory proteinkináz |
| ATX | L01XE05 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | 29–49 % |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | 99,5 % |
| Metabolismus | játra |
| Poločas rozpadu | 24-48 hodin |
| Lékové formy | |
| Tablety potahované filmem | |
| Způsoby podávání | |
| ústní | |
| Ostatní jména | |
| Nexavar (Nexavar®) | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Sorafenib je cílená protirakovinná látka . Je to nízkomolekulární multikinázový inhibitor. Poskytuje snížení proliferace nádorových buněk in vitro . Současně bylo prokázáno, že inhibuje jak intracelulární kinázy ( serin/threonin kinázy c-CRAF , BRAF a mutantní BRAF ), tak receptorové tyrosin kinázy umístěné na buněčném povrchu , včetně:
Podle posledních údajů hrají některé z těchto kináz klíčovou roli v procesech angiogeneze a apoptózy . V klinických studiích bylo prokázáno, že sorafenib inhibuje růst nádorů u lidských ledvinových buněk a hepatocelulárního karcinomu .
Sorafenib byl oficiálně uznán jako látka používaná při léčbě renálního karcinomu: ve Spojených státech - v prosinci 2005 (schváleno Food and Drug Administration , FDA) [2] , v Evropské unii - v červenci 2006 [3] . Jako léčba hepatocelulárního karcinomu (nejběžnějšího typu rakoviny jater ) získal sorafenib schválení Evropskou komisí v říjnu 2007 [4] a schválení FDA v listopadu téhož roku [5] .
V Rusku byl sorafenib registrován pro léčbu pacientů s rakovinou ledvin 31. května 2007 [6] a od roku 2012 je zařazen na seznam Vital and Essential Drug List [7] . V březnu 2014 jej ruské ministerstvo zdravotnictví také doporučilo k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického diferencovaného karcinomu štítné žlázy rezistentního na radioaktivní jód [8] .
Sorafenib je základem protirakovinného léku uváděného na trh pod obchodním názvem Nexavar farmaceutickou společností Bayer AG (Německo) a určeného k perorálnímu podávání. Léková forma je tableta potažená filmem; účinnou látkou je sorafenib tosylát [9] .
Indikace pro použití Nexavaru [9] [8] >:
Doporučená denní dávka sorafenibu je 800 mg (4 tablety). Užívejte ve dvou dávkách (2krát 2 tablety) - buď mezi jídly, nebo s ním (současně může být obsah tuku v jídle nízký nebo střední, ale ne vysoký); tablety se zapíjejí sklenicí vody [10] .
Po užití tablet Nexavar je maximální plazmatické koncentrace sorafenibu dosaženo přibližně za 3 hodiny; je povoleno užívat lék jak nalačno, tak s jídlem charakterizovaným mírným obsahem tuku (pokud je obsah tuku v potravě vysoký, biologická dostupnost sorafenibu se snižuje asi o 30 %). Ustáleného stavu plazmatických koncentrací sorafenibu je dosaženo 7 dní po zahájení léčby. Komunikace s proteiny - 99,5 % [11] .
Metabolismus sorafenibu probíhá především v játrech - v důsledku oxidace (zprostředkovaná izoenzymem CYP3A4 ) a glukuronidace (zprostředkovaná izoenzymem UGT1A9 ). Metabolity sorafenibu (je jich celkem identifikováno 8, hlavní je pyridin N-oxid) cirkulují v plazmě spolu se sebou samým (v rovnovážném stavu je jejich koncentrace 15 až 30 % vzhledem ke koncentraci samotného sorafenibu) a vykazují aktivita podobná jako u sorafenibu [11] [12] .
Sorafenib má poločas 24-48 hodin; za dva týdny je z těla vyloučen téměř úplně (80 % - převážně v nezměněné formě stolicí, 20 % - ve formě glukuronidů močí). Nebyl zjištěn žádný vliv snížení renálních a jaterních funkcí na farmakokinetiku sorafenibu, nicméně farmakokinetika nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí [10] .
Hypersenzitivita na sorafenib je hlavní kontraindikací přípravku Nexavar. Lék by neměl být používán těhotnými ženami, protože lék je potenciálně nebezpečný pro plod, má teratogenní účinek a embryotoxicitu (v experimentech na zvířatech byla prokázána schopnost sorafenibu způsobovat malformace ). Účinnost a bezpečnost léku pro děti a kojící matky nebyly stanoveny. Opatrnosti je třeba při užívání Nexavaru u pacientů s arteriální hypertenzí , kožními chorobami, anamnézou krvácení, s nestabilní anginou pectoris nebo infarktem myokardu , stejně jako při kombinaci léčby irinotekanem a docetaxelem [11] [12] .
Následuje seznam (neúplný) hlavních nežádoucích účinků zjištěných při užívání přípravku Nexavar [9] . V závislosti na jejich povaze a závažnosti ošetřující lékař rozhodne:
V seznamu je zmínka o každém z těchto nežádoucích vedlejších účinků doprovázena: značkou „velmi často“ - pokud je frekvence účinku vyšší než 10 %; označeno "často" - pokud leží v rozmezí od 1 do 10 %; označeno „zřídka“ – pokud leží v rozmezí od 0,1 do 1 % [13] .
Seznam vedlejších účinků:
Potenciální induktory izoenzymu CYP3A4 ( rifampicin , dexamethason , fenytoin , karbamazepin , fenobarbital , St . _ _ _ Interakce s warfarinem ( substrát izoenzymu CYP2C9 ) není klinicky významná. Je možné zvýšit koncentraci substrátů izoenzymu CYP2B6 (včetně bupropionu , cyklofosfamidu , efavirenzu , ifosfamidu , metadonu ) a CYP2C8 ( paklitaxel , amodiachin , repaglinid ). Sorafenib inhibuje aktivitu UDP-glukuronyltransferáz - UGT1A1 a UGT1A9 . Zvyšuje AUC doxorubicinu o 21 %, docetaxelu o 36–80 %, irinotekanu o 26–42 %, aktivního metabolitu irinotekanu o 67–120 % [12] .
Sorafenib se ukázal spolu se sunitinibem jako jedna z nejslibnějších cílených terapií karcinomu ledvin . V jedné studii fáze II, která zahrnovala jak primární pacienty s metastatickým karcinomem ledviny, tak pacienty s progresí onemocnění po primární léčbě, byli pacienti léčeni sorafenibem po dobu 12 týdnů s následnou randomizací pro pokračování v léčbě sorafenibem nebo placebem . Kontinuální léčba sorafenibem významně zvýšila přežití bez progrese: 24 týdnů oproti 6 týdnům ve skupině s placebem; zatímco 70 % prokázalo redukci tumoru nebo stabilizaci onemocnění již během počátečního 12týdenního období [15] .
Ve velké studii fáze III (903 pacientů) bylo zjištěno statisticky významné zvýšení průměrné doby do progrese ve srovnání s placebem: 5,5 a 2,8 měsíce, v tomto pořadí. Přerušení preskripce sorafenibu bylo pozorováno ve 21 % případů a bylo způsobeno především rozvojem palmoplantární erytrodysestezie. Ukázalo se také, že hematologická toxicita se u terapie sorafenibem vyskytuje mnohem méně často než u sunitinibu [16] . Lymfopenie III-IV stupeň toxicity byl zaznamenán u 13 % pacientů; ve 43 % případů bylo užívání sorafenibu doprovázeno průjmem , ve 23 % - nevolností ; většina těchto vedlejších účinků byla mírná až střední toxicita bez kumulativního účinku [17] .
Výsledky studií a praxe používání sorafenibu jako léčby karcinomu ledviny naznačují, že významně zvyšuje přežití bez progrese, protože jde o poměrně dobře tolerovaný lék. Vzhledem k tomu, že sorafenib (stejně jako jiné známé cílené terapie) primárně způsobuje stabilizaci onemocnění a mnohem méně často úplnou regresi nádoru, jeho užívání zahrnuje dlouhodobé (a dokonce trvalé) podávání léku. Nežádoucí účinky z jeho užívání mohou (stejně jako příznaky nemoci samotné) snížit fyzickou a emocionální pohodu pacientů; proto musí lékař vědět, jak těmto nežádoucím účinkům předcházet a jak je léčit, a rychle reagovat na změny pacientova stavu [18] .