| Cyklooxygenáza-1 | |
|---|---|
| Krystalografická struktura enzymu v komplexu s flurbiprofenem . [jeden] | |
| Notový zápis | |
| Symboly | COX-1, ( angl. COX-1 ) |
| Entrez Gene | 5742 |
| OMIM | 176805 |
| PNR | 1CQE |
| RefSeq | NM_080591 |
| UniProt | P23219 |
| Jiné údaje | |
| Kód KF | 1.14.99.1 |
| Místo | 9. kap. 9q32 -q33,3 _ |
| Informace ve Wikidatech ? | |
Cyklooxygenázy , COX ( anglicky cyclooxygenases , COX ) jsou skupinou enzymů zapojených do syntézy prostanoidů , jako jsou prostaglandiny , prostacykliny a tromboxany . Farmakologická inhibice cyklooxygenáz snižuje příznaky zánětu a bolesti, příklady takových inhibitorů jsou aspirin a ibuprofen . Někdy se termíny "prostaglandin syntáza", "prostaglandin syntetáza" používají k označení cyklooxygenáz.
Při podrobné studii COX bylo zjištěno, že tyto enzymy se nacházejí v různých tkáních, vykazují odlišné spektrum citlivosti na léky podobné aspirinu, což umožnilo učinit předpoklad o existenci izoforem enzymů. U lidí byly popsány dva geny kódující COX: COX-1 a COX-2. Alternativní sestřih prvního genového produktu vytváří dvě formy enzymu.
Cyklooxygenázy katalyzují přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandin H2 (PGH2 , prekurzor jiných prostaglandinů, prostacyklinu a tromboxanu A2) .
Enzym obsahuje dvě aktivní místa:
Existuje také enzym lipoxygenáza , který řídí syntézu kyseliny arachidonové podél leukotrienové dráhy. Lipoxygenáza hraje velkou roli v genezi nežádoucích symptomů pozorovaných při inhibici cyklooxygenázy.
COX-1 je konstitutivní , to znamená, že funguje téměř neustále a plní fyziologicky důležité funkce. COX-1 je inhibována neselektivními NSAID , což vede k mnoha vedlejším účinkům: bronchospasmus , ulcerogeneze , bolest ucha, zadržování vody v těle.
Výše uvedené nežádoucí účinky jsou způsobeny tím, že při inhibici cyklooxygenázy-1 dochází za prvé k neobsazené převaze leukotrienů a za druhé ke zvýšení syntézy leukotrienů (leukotrieny C4, D4, E4 jsou pomalu reagující látky anafylaxe, MRSA, způsobující bronchospasmus, prostaglandiny plní ochrannou roli v žaludeční sliznici, proto snížení jejich syntézy vede k ulcerogenezi).
Prázdná převaha leukotrienů je způsobena tím, že na pozadí snížené syntézy prostaglandinů se leukotrieny stávají převládajícími látkami. Zvýšení syntézy leukotrienů je způsobeno tím, že při blokaci cyklooxygenázy se nezměněné množství kyseliny arachidonové téměř úplně spotřebuje na syntézu leukotrienů (zatímco v [2] je kyselina arachidonová rovnoměrně distribuována mezi syntézu prostaglandinů a leukotrieny).
Nedostatek prostaglandinů v renální tkáni pozorovaný při blokádě COX-1 narušuje lokální autoregulační mechanismy.
COX-2 je indukovatelný , to znamená, že začíná fungovat v určitých situacích, například během zánětu. COX-2 je exprimován makrofágy , synoviocyty, fibroblasty, vaskulárním hladkým svalstvem, chondrocyty a endoteliálními buňkami poté, co byl indukován cytokiny nebo růstovými faktory. Pravděpodobně prostaglandiny vytvořené působením COX-2 mohou přímo nebo nepřímo zvýšit produkci samotného enzymu prostřednictvím mechanismu pozitivní zpětné vazby. Podobná asociace byla nalezena v sítnici u potkaního modelu zánětu vyvolaného konkanavalinem [3] .
Inhibice COX-2 je považována za jeden z hlavních mechanismů protizánětlivé aktivity NSAID , protože selektivní inhibice této cyklooxygenázy může minimalizovat mnoho vedlejších účinků pozorovaných při inhibici cyklooxygenázy 1.
COX 1 a COX 2 mají téměř stejnou molekulovou hmotnost – 70, respektive 72 kDa, aminokyselinové sekvence se shodují téměř z 65 % a katalytická místa jsou také téměř zcela identická. Důležitým rozdílem z farmakologického hlediska je, že COX 1 v poloze 523 obsahuje hydrofobnější aminokyselinu - isoleucin (COX 2 v podobné poloze obsahuje valin ).
Stejně jako ostatní enzymy ze skupiny COX se i COX-3 podílí na syntéze prostaglandinů a hraje roli při vzniku bolesti a horečky, ale na rozdíl od COX-1 a COX-2 se COX-3 nepodílí na vzniku zánětu. Aktivita COX-3 je inhibována paracetamolem , který má malý účinek na COX-1 a COX-2. [čtyři]
Je pravda, že stojí za zmínku, že COX-3 byla nalezena v tkáních pokusných zvířat a existence této izoformy COX v lidském těle vyžaduje důkaz, stejně jako další studium a důkaz mechanismu účinku paracetamolu spojeného s inhibicí COX-3 .
Někteří autoři odkazují na COX-3 na COX-1 a nazývají to COX-1b nebo varianta COX-1 - COX-1v. [5]
Inhibitory cyklooxygenázy s malou molekulou jsou široce používány jako protizánětlivé léky .
Byly také nalezeny přírodní inhibitory: kulinářská houba Curly Grifola (Maitaca) je schopna částečně inhibovat funkci enzymu. [6] [7] Někteří autoři se domnívají , že tuto schopnost mají flavonoidy , zejména dihydrokvercetin . [osm]