Eikosanoidy

Eikosanoidy  jsou oxidované deriváty polynenasycených mastných kyselin obsahujících 20 atomů uhlíku (odtud jejich název „eicosa“, což ve starověké řečtině znamená „dvacet“), - dihomo-γ-linolenová (eikosatrienová, C20:3), arachidonová (eikosatetraenová, C20: 4), timnodonická (eikosapentaenová, C20:5). Dietními zdroji polynenasycených mastných kyselin jsou rostlinné oleje, rybí oleje a přípravky s omega-3 mastnými kyselinami . Eikosanoidy se podílejí na řadě procesů, jako je růst svalů, podráždění a imunitní reakce na injikované toxiny a patogeny. Některé eikosanoidy jsou neurotransmitery a hormony.

Klasifikace

Všechny eikosanoidy jsou rozděleny do řad v závislosti na původních polynenasycených mastných (karboxylových) kyselinách. Nejaktivnějším prekurzorem je kyselina arachidonová (20:4) , která je součástí nepotravinových fosfolipidů plazmatických membrán , protože její obsah ve složení fosfolipidů lidského těla je mnohem vyšší než zbytek. Ve volné formě ho buňky obsahují velmi málo. Uvolňuje se z fosfolipidové dvojvrstvy membrány působením fosfolipázy A2 (PLA2) (3.1.1.4) na buněčné membrány v reakci na určité podněty. V menším množství se pro syntézu eikosanoidů používá dihomo-γ-linolenová (20:3) a timnodon (20:5) . Takže produktům transformací těchto kyselin je přiřazen index podle počtu dvojných vazeb zbývajících po transformacích a jsou uvedeny na konci zkratky písmen. Procházejí stejnými transformačními cestami. Existuje několik rodin eikosanoidů, a to jak zánětlivých, tak protizánětlivých.

• Prostanoidy jsou skupinou rodin eikosanoidů spojených společnými intermediárními metabolity kyseliny arachidonové - PGG2 a PGH2:
  • Prostaglandiny (PG) - způsobují kontrakci nebo relaxaci hladkého svalstva, ovlivňují krevní tlak, činnost srdečního svalu, endokrinní systém, stav průdušek, střev, dělohy. Jsou zodpovědné za zánětlivé nebo alergické reakce organismu, ovlivňují transport iontů některými membránami, regulují sekreci vody a sodíku ledvinami a řídí přenos nervových vzruchů přes synapsi. Nevytvářejí se v žádných endokrinních žlázách, ale jsou syntetizovány buňkami různých tkání. Fyziologické působení stejného prostaglandinu v různých tkáních může být různé. Zahrňte následující metabolity kyseliny arachidonové - PGE2, PGA2, PGC2, PGB2, PGF2α, PGD2, PGJ2 a některé jejich deriváty 15-keto-PGF2α, 11-epi-PGF2α, Δ12-PGJ2, 15-deoxy-Δ12 PGJ2.
  • Prostacykliny neboli prostaglandin I (PGI) – je silný faktor, který zabraňuje agregaci krevních destiček, působí jako biologický antagonista tromboxinu A2, tvoří se v endoteliálních buňkách endokardu a cév. Tento účinek je zvláště důležitý při masivním poškození tkáně, kdy se syntéza prostacyklinu spojená s COX2 stává protiváhou lokálních a systémových prokoagulačních posunů. Podobná situace je pozorována při tvorbě aterosklerotického plátu, kdy syntéza PGI2 indukovaná zánětlivými podněty plní ochrannou funkci, která zabraňuje rozvoji trombózy. Účinek prostacyklinu je zprostředkován IP receptorem, který je široce přítomen na krevních destičkách, buňkách hladkého svalstva a endotelu. Kromě účinku na trombózu způsobuje PGI2 vazodilataci a zvýšenou vaskulární permeabilitu, což má velký význam pro vznik zánětlivých edémů. Zahrnuje následující metabolit kyseliny arachidonové - PGI2 a její derivát 6-keto-PGF1α.
  • Tromboxany (TX) – speciální druh prostanoidů produkovaných v krevních destičkách – ovlivňují srážlivost krve. Tromboxan A2 (TXA2) je jedním z nejvýznamnějších účastníků zánětlivého procesu. Lokální trombóza vyplývající z aktivace tkáňového tromboplastinu je doprovázena agregací krevních destiček a zvýšenou syntézou TXA2, který přitahuje a aktivuje nové krevní destičky. Nadměrná agregace krevních destiček vede ke zvýšení krevního tlaku, tvorbě krevních sraženin a ucpání cév. Zahrnuje následující metabolity kyseliny arachidonové - TXA2, TXB2.
• Leukotrieny (LT) - jejich fyziologický účinek se projevuje silnou kontrakcí hladkých svalů některých orgánů, což vede k zúžení jejich dutiny, například zúžení krevních cév v určitých situacích nebo jako účastníci rozvoje alergických reakcí a „provokátoři“ bronchospasmu u bronchiálního astmatu způsobují sekreci hlenu. Leukotrieny také působí jako silný chemoatraktant, přitahují a aktivují monocyty, neutrofily a eozinofily do oblasti zánětu. Aktivní formou leukotrienů jsou jejich sloučeniny (přes síru) s glutathionem nebo cysteinem. Vzájemně závislé LTC4, LTD4 a LTE4 jsou předními hráči v alergických reakcích; interagují s odpovídajícími receptory (cysLT1 a cysLT2) na povrchu endoteliálních buněk a buněk hladkého svalstva, zvyšují vaskulární permeabilitu, plazmatickou exsudaci a spasmus hladkého svalstva, což je, jak již bylo uvedeno, zvláště důležité pro rozvoj astmatického záchvatu. Jejich účinek se blíží působení histaminu a bradykininu, avšak koncentrace leukotrienů, která je nezbytná pro vznik typických projevů alergické reakce, je stokrát nižší. LTB4 má mírně odlišnou chemickou strukturu (chybí mu glutathionový peptid) a hraje zvláštní roli při tvorbě zánětlivé kaskády. Tento leukotrien, pro který bylo izolováno několik receptorů (vnitřní BLT1, BLT2 a PPARα), přitahuje a aktivuje neutrofily, monocyty a lymfocyty, čímž podporuje syntézu cytokinů a protilátek. Podobný účinek má biochemický „příbuzný“ LTB5, což je derivát kyseliny eikosapentoenové. Je antialergenní a rozšiřuje průdušky. Zahrnuje následující metabolity kyseliny arachidonové - 5-HPETE, LTA4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTB4.
• Eoxiny (EX) – Tato třída eikosanoidů je strukturou a funkcí velmi podobná leukotrienu. Jsou syntetizovány v žírných buňkách, bazofilech a eozinofilech z kyseliny arachidonové. Biologické účinky eoxinů jsou spojeny se vznikem alergií: způsobují zvýšení vaskulární permeability a plazmatické exsudace, což vede ke vzniku lokálního edému tkáně. Kromě toho hrají eoxiny důležitou roli ve vývoji řady maligních novotvarů, zejména jsou aktivně syntetizovány buňkami Hodgkinova lymfomu, adenokarcinomu tlustého střeva a rakoviny prostaty. Zahrnuje následující metabolity kyseliny arachidonové - 15-HPETE, 15-HETE, EXA4, EXC4, EXD4, EXE4.
• Hepoxyliny (Hx) jsou další rodinou eikosanoidů, které jsou silnými zánětlivými mediátory. K jejich tvorbě dochází z kyseliny arachidonové podobným způsobem jako u leukotrienů a eoxinů. Aktivně se podílejí na rozvoji zánětlivé reakce, způsobují migraci neutrofilů, zvyšují permeabilitu kapilár a podporují exsudaci plazmy. Zejména je známa významná role HxA3 a HxB3 při rozvoji zánětu kůže u psoriázy. Důležitým biologickým účinkem hepoxilinů je vliv na rozvoj hyperalgezie a alodynie, zprostředkovaný interakcí s kationtovými kanály nociceptorů - TRPV1 a TRPA1. Kromě toho mohou snižovat systémový arteriální tlak, mají protidestičkový účinek blokádou TXA2 receptorů, zvyšují tvorbu ROS a podporují tvorbu endogenního inzulínu. Zahrnuje následující metabolity kyseliny arachidonové - 12-HPETE, HxA3, HxB3.
• Epoxyeikosatrienové kyseliny (EET) jsou tkáňové hormony s krátkou životností, které regulují mnoho důležitých tělesných funkcí. Mají vazodilatační (na úrovni arteriol) a deagregační účinek, zlepšují mikrocirkulaci a podporují obnovu tkání po ischemickém poškození (zejména po infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhodě). EET snižuje systémový arteriální tlak a zvyšuje diurézu díky inhibici tubulární reabsorpce sodíku a vody v ledvinách, podporuje proliferaci buněk, má endokrinní účinek (zejména snižuje uvolňování inzulínu, glukagonu a somatostatinu) atd. Po interakci s PPARα a PPARγ receptory, tyto látky realizují jasný protizánětlivý účinek. EET potlačují expresi endoteliálních adhezních molekul, jako jsou VCAM1, ICAM1 a E-selektin, snižují aktivitu COX2 a syntézu PGE2, interferují s chemotaxí monocytů a zpomalují proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Zahrnuje následující metabolity kyseliny arachidonové - 5,6-EET3, 8,9-EET3, 11,12-EET3, 14,15-EET3.
• Lipoxiny (Lx) - patří do speciální třídy specializovaných látek, které navozují řešení zánětlivé reakce. Stejně jako mnoho jiných eikosanoidů jsou tvořeny z kyseliny arachidonové. Lipoxiny jsou v podstatě odnoží rodiny leukotrienů. V krevních destičkách se tedy mohou objevit přeměnou nestabilního prekurzoru všech leukotrienů – LTA4 – pomocí enzymu LOX12. V současné době jsou dobře prostudováni dva zástupci rodiny Lx, LxA4 a LxB4, jejichž biologické účinky jsou realizovány prostřednictvím speciálního ALX receptoru. Potlačují zánětlivou reakci. Jejich působením dochází ke zpomalení chemotaxe a migrace makrofágů a neutrofilů do oblasti zánětu, blokádě syntézy ROS a přerušení zánětlivých signálních drah, zejména aktivace NF-κB. To způsobuje snížení syntézy zánětlivých cytokinů, jako jsou IFNγ, IL1 a IL6. Lx působí jako přímí antagonisté LT blokováním jejich receptoru CysLT1. Aktivně se podílejí na práci M2, které fagocytují "odpadní" buňky zánětlivé reakce a stimulují jejich apoptózu. Je známá "umělá" odrůda Lx - epilipoxiny (epi-Lx), které se objevují na pozadí užívání aspirinu. Tento lék nevratně váže COX2 a výsledný komplex může vykazovat změněnou enzymatickou lipoxygenázovou aktivitu, přeměňující kyselinu arachidonovou na epi-LxA4. Tato látka, označovaná také jako aspirinem spouštěný lipoxin (ATL), se vyznačuje výrazným protizánětlivým účinkem. Syntéza epi-Lx je považována za jeden z důležitých mechanismů terapeutického působení aspirinu. Zahrnuje následující metabolity kyseliny arachidonové - LxA4, LxB4 a jejich deriváty 15-epi-LxA4, 15-epi-LxB4.

Jiné eikosanoidy syntetizované z kyseliny cervonové (dokosahexaenové, 22:6). Správnější je nazývat je dokosanoidy, protože počet atomů uhlíku je 22, ale v literatuře se ustálil název „neklasické“ eikosanoidy.

• Resolviny (Rv) - jsou charakterizovány různými biologickými účinky zaměřenými na zastavení agrese buněk zánětlivé reakce a progresi zánětlivé reakce: zabraňují chemotaxi a migraci makrofágů a neutrofilů do oblasti zánětu; blokují intracelulární signální dráhy (zejména ty spojené s aktivací NF-κB) a pokračování syntézy zánětlivých cytokinů (TNFα, IL1 a 6, IFNγ) a chemokinů (CXСL2, 5, 8), podporují tvorbu protizánětlivé cytokiny (IL10); blokovat zánětlivé účinky PG a LT; podporovat apoptózu "spotřebovaných" neutrofilů, eozinofilů, bazofilů a lymfocytů; stimulovat diferenciaci makrofágů podél "alternativní" cesty (v M2); stimulovat fagocytózu buněk apoptotické "zánětlivé odpovědi" (efferocytóza); zabránit rozvoji hyperalgezie a alodynie stabilizací neuronových receptorů TRPV1-4; stimulovat "nezánětlivou" fagocytózu adipocytů makrofágy asociovanými s tukovou tkání. Kromě přirozených Rv existuje speciální subpopulace těchto sloučenin, které jsou indukovány protizánětlivou terapií. Objevují se na pozadí léčby nízkými dávkami aspirinu a statinů (zejména atorvastatinu). Tyto sloučeniny jsou označovány jako AT-PBD a AT-PBE (Aspirin-Triggered Resolvin). Jejich biologické účinky jsou podobné jako u konvenčních Rv. Zahrnuje následující metabolity kyseliny cervonové - RvD1-6, RvT1-4
• Protektiny (Pt) jsou syntetizovány v mnoha buňkách, zejména v neuronech, mozkových buňkách, T-helperech, retinálním epitelu, aktivovaných neutrofilech atd. Tato látka má protizánětlivý a neuroprotektivní potenciál, který se realizuje blokováním intracelulárních signálních drah (NF -κB), snížení exprese COX2 a potlačení syntézy prostaglandinů. PtD1 se podílí na regulaci syntézy proteinů rodiny B-buněčného lymfomu 2 (BCL2), které se nacházejí na povrchu mitochondrií a mají silný antiapoptotický účinek spojený zejména s inhibicí kaspázových enzymů. . Existují důkazy, že pokles syntézy PtD1 může hrát důležitou roli ve vývoji neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, a také virových infekcí. Zahrnuje následující metabolity kyseliny cervonové - PtD1, 22-hydroxy-PtD1, PtDX, 10-epi-PtD1.
• Maresiny  - stimulují diferenciaci M2, efferocytózu, aktivaci Treg-lymfocytů, snižují syntézu zánětlivých cytokinů a závažnost hyperalgezie díky stabilizaci neuronových kanálů TRPV1. Zahrnují následující metabolity kyseliny cervonové - maresin 1 a maresin 2.

Nomenklatura

Eikosanoidy (eikosa-, řecky  dvacet) je obecný termín pro všechny oxidované deriváty 20členných mastných kyselin.

• Kyselina eikosapentaenová  - ω-3 mastná kyselina s 5 dvojnými vazbami
• Kyselina arachidonová  - ω-6 mastná kyselina se 4 dvojnými vazbami
• Kyselina dihomo-γ-linolová  - ω-6 mastná kyselina se 3 dvojnými vazbami

Názvy eikosanoidů se skládají vždy ze čtyř znaků. Dvě písmena označující, do které skupiny eikosanoidů látka patří. Následuje jedno z písmen anglického jazyka (v závislosti na struktuře a funkci). Poté přichází index ukazující počet dvojných vazeb v molekule.

Příklady:

• Prostanoid syntetizovaný z kyseliny eikosapentaenové se třemi dvojnými vazbami (PGG3, PGH3, PGI3, TXA3)
• Prostanoid syntetizovaný z kyseliny arachidonové se dvěma dvojnými vazbami (PGG2, PGH2, PGI2, TXA2)

V závislosti na výchozí mastné kyselině jsou všechny eikosanoidy rozděleny do tří skupin:

• První skupina je tvořena z kyseliny eikosotrienové. Přestože se tato kyselina nenachází v rostlinných produktech, může se tvořit v buňkách při prodlužování kyseliny linolové (C18:3). Pro tuto skupinu jsou v souladu s počtem dvojných vazeb přiřazeny prostaglandiny a tromboxany index 1, leukotrieny - index 3: například PgE1, Pgl1, TxA1, LtA3.
• Druhá skupina je syntetizována z kyseliny arachidonové (C20:4), podle stejného pravidla je eikosanoidům této skupiny přiřazen index 2 nebo 4: například PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
• Třetí skupina eikosanoidů se vyrábí z kyseliny thymnodonové (C20:5), indexy 3 nebo 5 jsou přiřazeny podle počtu dvojných vazeb: např. PgE3 , Pgl3 , TxA3 , LtA5 .

Rozdělení eikosanoidů do skupin má klinický význam, protože jejich aktivita přímo závisí na počtu dvojných vazeb. To je zvláště studováno a jasně se projevuje na příkladu prostacyklinů a tromboxanů. V sérii prostacyklinů od PgI 1 do PgI 3 se zvyšuje antiagregační a vazodilatační aktivita, v sérii Tx 1 až Tx 3 klesá proagregační a vazokonstrikční aktivita. Obecně je velmi výrazně snížena viskozita krve a cévní tonus, což je důležité pro pacienty s hypertenzí .

Výsledným efektem použití polynenasycených mastných kyselin v potravinách je tvorba tromboxanů a prostacyklinů s velkým množstvím dvojných vazeb, což posouvá reologické vlastnosti krve ke snížení viskozity, snížení trombózy, rozšíří cévy a zlepší prokrvení tkání. Přítomnost leukotrienů s 5 dvojnými vazbami aktivuje leukocyty a urychluje průběh zánětlivých reakcí, zabraňuje jejich chronicitě. Zajímavé je, že PgE 1 (tedy v jeho molekule je pouze jedna dvojná vazba) brání odbourávání tuku v tukové tkáni.

Literatura

• Biochemie: Učebnice pro lékařské univerzity / ed. E. S. Severina. — M.: GEOTAR-MED, 2003.
• Titov V.N. Patogeneze aterosklerózy pro XXI století (přehled literatury) // Klinické. laboratoř. diagnostika. - 1998, č. 1, s. 3-11.
• Titov VN Biologické zdůvodnění použití polynenasycených mastných kyselin z rodiny ω-3 v prevenci aterosklerózy. - 1999, č. 3, s. 34-40.
• Endakova E. A., Novgorodtseva T. P., Svetashev V. I. Modifikace složení mastných kyselin v krvi u kardiovaskulárních onemocnění. - Vladivostok: Dalnauka, 2002
• Karateev A. E., Aleinikova T. L.  Eikosanoidy a záněty (Recenze) // Moderní revmatologie č. 4'16 - 2016