| kardiolipin | |
|---|---|
| Všeobecné | |
| Systematický název |
1,3-bis-(sn-3'-fosfatidyl)-sn-glycerol |
| Chem. vzorec | C81H158O17P2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Fyzikální vlastnosti | |
| Molární hmotnost | 1466,058544 g/ mol |
| Klasifikace | |
| CHEBI | 28494 |
| Údaje jsou založeny na standardních podmínkách (25 °C, 100 kPa), pokud není uvedeno jinak. | |
Kardiolipin je fosfolipid , který je důležitou součástí vnitřní mitochondriální membrány , jejíž lipidové složení obsahuje asi 20 % kardiolipinu [1] . Kardiolipin ve vnitřní membráně mitochondrií v savčích a rostlinných buňkách [2] [3] je nezbytný pro fungování řady enzymů zapojených do energetického metabolismu. Kardiolipin se také nachází v bakteriálních membránách. [čtyři]
Původ názvu „kardiolipin“ je spojen s objevem této sloučeniny: poprvé byl kardiolipin izolován ze svalové tkáně srdce býka na počátku 40. let 20. století. [5]
V zahraniční biochemické literatuře se pro kardiolipin používá zkratka „CL“.
Kardiolipin je difosfatidylglycerol: dva fosfatidylglyceroly jsou připojeny ke glycerolu a tvoří dimerní strukturu. Kardiolipin má tedy čtyři konce mastných kyselin a dva zbytky kyseliny ortofosforečné . Čtyři alkylové skupiny kardiolipinu poskytují dostatek příležitostí pro rozmanitost. Ve většině živočišných tkání však kardiolipin obsahuje řetězce C18 se dvěma nenasycenými vazbami v každém z nich. [6] Je možné, že konfigurace (18:2)-4 radikálových skupin je důležitým strukturálním požadavkem pro vysokou afinitu kardiolipinu k savčím mitochondriálním proteinům vnitřní membrány [7] , i když některé studie naznačují, že důležitost této konfigurace závisí na dotyčný protein. [osm]
Každý z kardiolipin fosfátů může vázat jeden proton. V tomto případě dochází k ionizaci jednoho fosfátu při hodnotě pH , která je velmi odlišná od kyselosti prostředí, při kterém jsou obě fosfátové skupiny ionizovány: pK 1 = 3, pK 2 > 7,5. [9] Proto za normálních fyziologických podmínek (hodnota pH přibližně 7) nese kardiolipin pouze jeden negativní elementární náboj. Hydroxylové skupiny (-OH a -O- ) fosfátů tvoří intramolekulární vodíkové vazby s centrální hydroxylovou skupinou glycerolu, čímž vzniká bicyklická rezonanční struktura . Tato struktura váže jeden proton, který je následně využit při oxidativní fosforylaci . Tato bicyklická struktura "hlavy" kardiolipinu je velmi kompaktní a "hlava" tohoto fosfolipidu je malá vzhledem k velkému "ocasu" sestávajícímu ze čtyř dlouhých řetězců.
Kardiolipin se tvoří z fosfatidylglycerolu (PG), který je zase syntetizován z CDP-diacylglycerolu (CDP-DAG) a glycerol-3-fosfátu (G3P) [10] .
U kvasinek, rostlin a zvířat se předpokládá, že syntéza kardiolipinu probíhá v mitochondriích. Prvním krokem je acylace glycerol-3-fosfátu (G3P) enzymem glycerol-3-fosfátacyltransferázou (AGP-AT). Acylglycerol-3-fosfát pak může být znovu acylován stejným enzymem za vzniku kyseliny fosfatidové. Enzym CDP-DAG syntáza (fosfatidát cytidyltransferáza) se podílí na následné konverzi kyseliny fosfatidové na cytidindifosfát diacylglycerol (CDP-DAG). Dalším krokem v procesu je přidání G3P k CDP-DAG a konverze na fosfatidylglycerolfosfát (PGP) enzymem PGP syntáza (PGPS). Následuje defosforylace (pomocí PTPMT1 [11] ) za vzniku fosfatidylglycerolu (PG). V poslední fázi syntézy se k navázání na PG použije další molekula CDP-DAG, což vede k vytvoření molekuly kardiolipinu. Tato reakce je katalyzována enzymem kardiolipinsyntázou (CLS) lokalizovaným v mitochondriích [2] [3] [12] ..
U bakterií difosfatidylglycerolsyntáza katalyzuje přenos fosfatidové skupiny jednoho fosfatidylglycerolu na volnou 3'-hydroxylovou skupinu druhého. Za určitých fyziologických podmínek může reakce probíhat i opačným směrem, v takovém případě dochází k štěpení kardiolipinu.
Díky speciální bicyklické struktuře kardiolipinu mohou změny pH a přítomnost dvojmocných kationtů přispívat ke změnám v jeho struktuře. Kardiolipin se vyznačuje širokou škálou různých forem jím tvořených polymerů. Bylo zjištěno, že přítomnost Ca 2+ nebo jiných dvojmocných kationtů v kardiolipinu může vést k přechodu z lamelární fáze do hexagonální fáze (přechod La -H II ) [13] . Předpokládá se, že tento přechod přímo souvisí s procesem membránové fúze [14] .
Enzym cytochromoxidáza (komplex IV dýchacího řetězce ) je velký transmembránový proteinový komplex nacházející se v bakteriích a mitochondriích. Je to poslední z enzymů v řetězci transportu elektronů , který se nachází v mitochondriální (bakteriální) membráně. Komplex IV katalyzuje přenos 4 elektronů ze 4 molekul cytochromu c na O 2 , což vede ke vzniku dvou molekul vody. Bylo prokázáno, že k udržení enzymatické aktivity komplexu IV jsou zapotřebí 2 molekuly kardiolipinu s ním spojené.
K udržení kvartérní struktury a funkční aktivity komplexu cytochromu bc 1 ( komplex III) je zapotřebí také kardiolipin. [15] ATP syntáza (komplex V) také vykazuje vysokou afinitu ke kardiolipinu, váže kardiolipin v poměru 4 molekuly kardiolipinu na molekulu komplexu V. [16]
Kardiolipin-specifická oxygenáza katalyzuje tvorbu kardiolipin hydroperoxidu, což vede ke konformačním změnám tohoto hydroperoxidu. Výsledný pohyb kardiolipinu k vnější mitochondriální membráně [17] podporuje tvorbu póru, kterým může cytochrom c unikat . Uvolnění cytochromu c z mezimembránového prostoru mitochondrií do cytosolu indukuje proces apoptózy .
V procesu oxidativní fosforylace se protony přesouvají z mitochondriální matrice do mezimembránového prostoru, což způsobuje rozdíl v pH. Předpokládá se, že kardiolipin funguje jako protonový past v mitochondriálních membránách, lokalizuje tento tok protonů a tím minimalizuje změny pH v mezimembránovém prostoru.
Tato funkce je vysvětlena strukturálními rysy kardiolipinu: kardiolipin zachycuje proton a vytváří bicyklickou strukturu, která nese záporný náboj. Bicyklická struktura tedy může uvolňovat nebo vázat protony pro udržení pH. [osmnáct]
Oxidační stres a peroxidace lipidů přispívají k rozvoji ztráty neuronů a mitochondriální dysfunkce v substantia nigra při rozvoji Parkinsonovy choroby a mohou také hrát roli v patogenezi Alzheimerovy choroby . [20] [21] Bylo prokázáno, že obsah kardiolipinu v mozku se stárnutím klesá [22] a nedávné studie v mozku potkanů naznačují, že příčinou je peroxidace lipidů v mitochondriích, které jsou vystaveny oxidativnímu stresu. Podle jiné studie může být biosyntéza kardiolipinu utlumena, což vede k 20% obnově kardiolipinu. [23] Existuje také souvislost s 15% poklesem funkce komplexů I/III elektronového transportního řetězce, který je považován za klíčový faktor rozvoje Parkinsonovy choroby. [24]
Více než 60 milionů lidí na celém světě je infikováno virem lidské imunodeficience . Glykoprotein viru HIV-1 (HIV-1) má alespoň 4 místa pro neutralizaci protilátek. Mezi nimi je membránově-proximální oblast zvláště "atraktivní" jako cíl pro protilátky, protože usnadňuje vstup viru do T buněk a je vysoce konzervovaná v různých kmenech. [25] Bylo však zjištěno, že 2 protilátky 2F5 a 4E10 v membránově-proximální oblasti interagují s vlastními antigeny (epitopy), včetně kardiolipinu. [26] [27] Využití takových protilátek při očkování je tedy obtížné. [28]
Lidé s cukrovkou mají dvakrát vyšší pravděpodobnost infarktu než lidé, kteří tuto nemoc nemají. U diabetiků je kardiovaskulární systém postižen časně v průběhu onemocnění, což často vede k předčasné smrti, což činí srdeční choroby hlavní příčinou úmrtí u lidí s diabetem. Kardiolipin se v časných stadiích diabetu nachází v nedostatečném množství v srdečním svalu, což může být způsobeno enzymem degradujícím lipidy, který se u diabetu stává aktivnějším [29] .
Otto Heinrich Warburg nejprve navrhl, že původ rakoviny je spojen s nevratným poškozením buněčného dýchání v mitochondriích, ale strukturální základ takového poškození zůstal nejasný. Protože kardiolipin je důležitým fosfolipidem vnitřní mitochondriální membrány a je nezbytný pro realizaci mitochondriální funkce, byla navržena myšlenka, že jsou to právě abnormality ve struktuře kardiolipinu, které mohou negativně ovlivnit mitochondriální funkci a bioenergetiku. Nedávná studie [30] , která byla provedena na myších mozkových nádorech, ukázala, že hlavní anomálie u všech nádorů jsou spojeny právě se strukturou kardiolipinu nebo jeho obsahem.
V roce 2008 doktor Kulik zjistil, že všichni studovaní pacienti s Barthovým syndromem měli abnormality v molekulách kardiolipinu. [31] Barthův syndrom je vzácná genetická porucha, která byla v 70. letech minulého století identifikována jako příčina úmrtí v kojeneckém věku. Tento syndrom je způsoben mutacemi v genu TAZ kódujícím tafasin , enzym (fosfolipid-lysofosfolipid transacylázu) zapojený do biosyntézy kardiolipinu. Tento enzym katalyzuje přenos kyseliny linolové z fosfatidylcholinu na monolysokardiolipin a je nezbytný pro syntézu kardiolipinu u eukaryot. [32] Jedním z důsledků mutací je neschopnost mitochondrií udržovat potřebnou produkci ATP . Lidský gen pro taphasin se nachází na dlouhém raménku chromozomu X (Xq28) [33] , takže ženské heterozygoty nejsou Barthovým syndromem postiženy .
Kardiolipin ze srdce krav se používá jako antigen ve Wassermannově testu na syfilis. Antikardiolipinové protilátky lze použít k diagnostice dalších onemocnění, včetně malárie a tuberkulózy.
| Typy lipidů | |
|---|---|
| Všeobecné |
|
| Podle struktury | |
| Fosfolipidy |
|
| Eikosanoidy | |
| Mastné kyseliny | |