| Eptapiron | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 4-methyl-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,2,4-triazin-3,5-dion |
| Hrubý vzorec | C16H23N7O2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 345,40 g/mol |
| CAS | 179756-85-5 |
| PubChem | 208928 |
| Sloučenina | |
| Farmakokinetika | |
| Poločas rozpadu | 2 hodiny |
| Způsoby podávání | |
| Ústní | |
Eptapiron ( F-11,440 ) je vysoce účinný a vysoce selektivní agonista 5 -HT1A receptoru patřící do chemické třídy azapironů. [1] [2] Jeho afinita k 5-HT1A receptorům byla v literatuře uváděna jako přibližně 4,8 nM (Ki ) (nebo 8,33 (pKi ) ) a jeho vnitřní agonistická aktivita je téměř stejná jako u endogenní ligand — serotonin , tedy téměř 100 %. [jeden]
Eptapiron a další vysoce potentní úplní agonisté a superagonisté 5-HT1A ( tj. agonisté s vnitřní aktivitou vyšší než má serotonin), jako je befiradol a F-15599 , byly vyvinuty na základě hypotézy, že maximalizace terapeutického přínosu stimulace 5-HT 1A receptory s exogenními syntetickými agonisty nebudou možné bez vynálezu léků , které mají dostatečně vysokou vnitřní agonistickou aktivitu ve vztahu k tomuto podtypu receptorů.
Vzhledem k tomu, že agonisté 5-HT1A receptoru ve studiích na zvířatech, stejně jako z teoretického hlediska, vypadají velmi slibně z hlediska terapeutických vyhlídek při léčbě deprese a úzkosti , byla tato hypotéza navržena jako vysvětlení skutečnosti, že již dostupné a používané V klinické praxi vykazují selektivní agonisté 5- HTiA receptoru, jako je buspiron a tandospiron , relativně slabou až střední a často neuspokojivou aktivitu při léčbě úzkosti a deprese. Tyto léky (buspiron a tandospiron) jsou poměrně slabé až středně silné 5-HT1A částečné agonisty. Právě s tímto faktem tato hypotéza spojuje jejich nedostatečnou klinickou účinnost v léčbě úzkosti a deprese a také potřebu a účelnost vývoje nových, silnějších a vysoce účinných agonistů 5-HT1A receptoru s větší afinitou (afinitou k receptoru) a větší vnitřní agonistickou aktivitu. [3] [1] [2] [4] [5]
V testu zkoumajícím model deprese u zvířat umístěných v beznadějné situaci bylo zjištěno, že eptapiron potlačoval reakce zoufalství a beznaděje u zvířat silnější než buspiron, ipsapiron , flesinoxan a dvě standardní antidepresiva , která jsou již na klinice široce používána - paroxetin a imipramin . To naznačuje, že eptapiron má silné antidepresivní vlastnosti. [1] V tomto testu buspiron na rozdíl od ostatních zkoumaných léků skutečně zvýšil projevy zoufalství a beznadějných reakcí u zvířat po jedné dávce, zatímco při delším užívání, jako antidepresiva, je snižoval . Tato skutečnost může být způsobena relativně slabou vnitřní agonistickou aktivitou buspironu vůči 5-HT 1A receptorům (~ 30 %) nebo skutečností, že buspiron přednostně aktivuje presynaptické somatodendritické 5-HT 1A autoregulační receptory spíše než postsynaptické efektorové receptory. [jeden]
Po dlouhodobém užívání byly v této studii vysoké dávky paroxetinu účinnější při snižování „naučené beznaděje“ než eptapiron. Nicméně, eptapiron byl účinný od první dávky, a ne po několika dnech nebo týdnech užívání. To naznačuje, že eptapiron může mít rychlejší antidepresivní účinek u lidí ve srovnání se stávajícími antidepresivy. [1] Imipramin v této studii nebyl schopen dosáhnout účinnosti eptapironu nebo vysokých dávek paroxetinu kvůli kardiotoxicitě, kvůli které vysoké dávky způsobují smrt zvířat. [jeden]
V modelu sociálního konfliktu eptapiron výrazně snižoval agresivitu zvířat a zároveň dezinhiboval chování (zvyšoval pravděpodobnost, že zvířata budou vykazovat „trestuhodné“, zakázané chování), které slouží jako marker přítomnosti anxiolytického účinku, tzv. schopnost snížit úzkost. [1] Kromě toho byla účinnost eptapironu v této studii vyšší než účinnost buspironu, ipsapironu a flesinoxanu. [jeden]
Eptapiron byl také studován u lidí v preklinickém stadiu v perorální dávce 1,5 mg. [6] [7] V těchto studiích eptapiron snižoval tělesnou teplotu , prodlužoval REM spánek, zvyšoval hladiny kortizolu a růstového hormonu a způsoboval vedlejší účinky, jako je ospalost a závratě , ale byl obecně dobře snášen. [6] [7] Jeho maximální koncentrace bylo dosaženo rychle, během 30-60 minut. Poločas eliminace byl předběžně odhadnut na 2 hodiny, přibližná doba trvání klinicky patrného účinku podané dávky byla asi 3 hodiny. [6] [7]