Elementy bohaté na AU (ARE ) jsou regulační motivy umístěné v 3'-UTR mRNA některých genů a hrají klíčovou roli při stabilizaci transkriptů těchto genů. Tyto prvky mají velikost od 50 do 150 nukleotidů a obvykle obsahují četné kopie pentanukleotidu AUUUA [1] .
Bylo zjištěno, že sekvence ARE se liší a podle počtu a uspořádání motivů AUUUA se rozlišují 3 třídy ARE:
ARE se vážou na proteiny ( ARE -binding proteins, ARE-BP ), které zpravidla přispívají k destrukci mRNA v reakci na různé intra- a extracelulární signály, i když některé z nich regulují translaci . Kromě toho je známo, že protein HuD se váže na ARE a zvyšuje poločas rozpadu této mRNA v neuronech během vývoje mozku [2] . Některé z faktorů ovlivňujících destrukci mRNA pomocí ARE jsou přítomnost forbolových esterů , ionoforů vápníku , cytokinů , inhibitorů transkripce [3] . ARE regulují expresi genů kódujících cytokiny , růstové faktory , tumor supresorové geny , protoonkogeny a geny, jejichž proteinové produkty se podílejí na regulaci buněčného cyklu , jako jsou geny pro cykliny , enzymy , transkripční faktory , receptory a membránové proteiny . Tato rozmanitost genů, jejichž transkripty obsahují ARE, ukazuje na důležitost stability transkriptu v genové regulaci [1] .
Mnoho ARE-BP je exprimováno buněčně a tkáňově specifickým způsobem a sekundární struktura ARE je důležitým faktorem pro jejich aktivitu . Různé ARE-BP mohou soutěžit o stejné vazebné místo a účinek ARE na transkript se může lišit v důsledku jeho buněčné lokalizace, faktorů prostředí a časového bodu. Například ARE třídy III lokalizované v 3'-UTR c-jun mRNA snižují stabilitu transkriptu, nicméně se podílejí na zvýšení množství vytvořeného proteinu. To se zdá být rozporuplné, je však pravděpodobné, že každý mechanismus se používá v různých časech a pro různé potřeby, například v závislosti na typu tkáně a vývojové fázi . Vazba ARE na proteiny je také ovlivněna faktory prostředí a stabilita transkriptu hraje důležitou roli v reakci na stresové podmínky, jako je teplotní šok nebo nutriční nedostatky . Takové podněty spouštějí signální kaskádu, která mění počet různých ARE-BP a zároveň ovlivňuje schopnost RNA vázat se na proteiny. Exprese antiapoptotického genu Bcl- XL se tedy zvyšuje díky stabilizaci transkriptů v důsledku expozice UV záření ; tento proces je pozorován u rakoviny kůže a jiných rakovin . Studium proteinů zajišťujících stabilizaci transkriptu Bcl- XL , tedy vazby na ARE v jeho 3'-UTR, ukázalo, že nejdůležitější z nich je nukleolin . Autoři studie navrhli, že UV záření zvyšuje schopnost nukleolinu vázat se na ARE, a tím chrání transkript Bcl-X L před degradací [1] .
Kromě změny stability mRNA mohou ARE také aktivovat translaci, i když tento mechanismus je méně běžný a méně dobře pochopen. 3'-URT mRNA cytokinového tumor nekrotizujícího faktoru a (TNFa) obsahuje extrémně konzervovaný ARE o délce 34 nukleotidů. Tento gen je exprimován ve stimulovaných lymfocytech a je nezbytný pro rozvoj zánětlivého procesu , proto je nutné, aby bylo možné jej v případě potřeby rychle regulovat. Při zánětu se růst buněk zastaví a TNFα je upregulován na úrovni proteinu. Bylo prokázáno, že proteiny Argonaute 2 (AGO 2) a FXR1 se vážou na jeho mRNA a aktivují translaci v reakci na zadržování tekutin ( edém ). Navíc bylo zjištěno, že lidská miR369-3 mikroRNA se váže na ARE a řídí vazbu výše uvedených proteinů na ARE, čímž se potvrzuje úloha miRNA v regulaci translace. Dříve bylo zjištěno, že TNFα ARE obsahuje vlásenku , která moduluje vazbu proteinů na ARE a určuje různé účinky této interakce. To vše dokládá mnohostranný vliv ARE, RNA-vazebných proteinů a miRNA na genovou expresi, která v případě potřeby může být pozitivní i negativní [4] .
Mutace ovlivňující ARE jsou důležité, protože jedna taková mutace může ovlivnit expresi mnoha genů. Mutace, které se vyskytly v ARE, tedy vedou k nesprávné funkci ARE-vazebných proteinů, což vede k rozvoji onemocnění, jako je maligní degenerace krvetvorných orgánů a leukémie [5] [6] .