GLUT4 ( GLUT-4 , glukózový transportér typu 4 ) je na inzulínu závislý glukózový transportní protein, který transportuje glukózu prostřednictvím usnadněné difúze přes buněčnou membránu pod kontrolou inzulínu . Obsaženo v nepřítomnosti inzulínu téměř výhradně v cytoplazmě [1] . Poprvé byl nalezen v buňkách tukové tkáně a svalové tkáně ( kosterní sval a myokard ). Důkaz pro objev nového glukózového transportéru má cytolog David James, který jej poskytl v roce 1988 [2] . Gen kódující GLUT4 byl klonován [3] [4] a zmapován v roce 1989 [5] . Gen kódující tento protein u lidí je SLC2A4 umístěný na 17. chromozomu .
GLUT4 je jediný přenašeč glukózy závislý na inzulínu .
Nedávné zprávy ukázaly přítomnost genu GLUT4 v některých oblastech centrálního nervového systému , jako je hippocampus . Navíc zhoršení inzulinem stimulovaného obratu GLUT4 v hipokampu může vést ke snížené metabolické aktivitě a plasticitě hipokampálních neuronů , což se projevuje depresivními, behaviorálními a kognitivními dysfunkcemi [6] [7] [8] .
GLUT4 je lokalizován v následujících orgánech:
GLUT4 je transmembránový protein sestávající z 509 aminokyselinových zbytků. Kvartérní struktura zahrnuje 12 transmembránových domén. N- a C-koncové části jsou umístěny uvnitř cytoplazmy.
Transport glukózy do intracelulárního prostoru prostřednictvím signálu stimulovaného inzulínem.
Provádí se přímo inzulínem .
Za podmínek nízké hladiny inzulínu v tukových a svalových buňkách je většina molekul GLUT4 (více než 90 %) oddělena od cytoplazmatické membrány ve formě intracelulárních vezikul skládajících se z proteinů, jako je aminopeptidáza závislá na inzulínu, vezikulární protein, synaptobrevin (také známý jako v-SNARE) a malý protein vázající GTP - Rab-4. Při expozici inzulinu začíná proces rychlé translokace (pohybu) vezikul GLUT-4 na cytoplazmatickou membránu, kde jsou fixovány a tvoří komplexy, které zahrnují transmembránový protein syntaxin - 4 (známý jako t-SNARE) a synaptobrevin. Dochází k procesu fúze vezikul s cytoplazmatickou membránou, čímž se zvyšuje počet molekul GLUT-4 v ní a tím se zvyšuje rychlost procesu přenosu glukózy do buňky. GTP-vazebný protein Rab-4 opouští vezikulu a pohybuje se do cytoplazmy jako odpověď na inzulínovou stimulaci. Jakmile je inzulínový signál eliminován, GLUT-4 je internalizován (pohybuje se dovnitř), pučící ve formě vezikul potažených klatrinem z cytoplazmatické membrány. GLUT-4 poměrně snadno pronikají do endozomu , kde jsou roztříděny do intracelulárních vezikul obsahujících GLUT-4.
Inzulin se váže na inzulínový receptor , což je tyrosinproteinkináza, tedy proteinkináza, která fosforyluje obě intracelulární domény receptoru na hydroxylové OH skupině tyrosinových zbytků (dochází k tzv. autofosforylaci substrátu inzulínového receptoru IRS-1 ) a intracelulární proteiny. Autofosforylace substrátu inzulínového receptoru IRS-1 vede ke zvýšení primárního signálu. Tyto substráty tvoří komplexy např. s fosfoinositid-3-kinázou (PI-3-kinázou, EC 2.7.1), přesněji s jednou z regulačních podjednotek ( p85α ), prostřednictvím SH2 domén. Podjednotka p85α se poté váže na katalytickou podjednotku p110 . Aktivace PI-3-kinázy je spojnicí v signální dráze, která stimuluje translokaci GLUT-4 z cytoplazmy do plazmatické membrány a následně transmembránový transport glukózy do svalových a tukových buněk.
Na buněčném povrchu umožňuje GLUT4 glukóze vstupovat do svalových a tukových buněk prostřednictvím usnadněné difúze podél koncentračního gradientu . Jakmile je glukóza uvnitř buňky, je rychle fosforylována glukokinázami v játrech nebo hexokinázami v jiných tkáních za vzniku glukóza-6-fosfátu , který se pak buď účastní procesu glykolýzy , nebo polymeruje na glykogen . Glukóza-6-fosfát nemůže difundovat zpět z buněk, což také slouží k udržení koncentračního gradientu s ohledem na glukózu, aby mohla difundovat do buňky pasivním transportem [9] .
Existuje několik typů porušení. Ty jsou genetické, spojené s mutacemi genu SLC2A4 a jeho následnou expresí mutantního proteinu, a funkční, spojené s narušenými funkcemi.
Porušení funkce GLUT-4 je možné v následujících fázích:
Všechny mohou vést k rozvoji inzulinové rezistence a následnému rozvoji diabetes mellitus 2. typu .
Nedávné studie ukázaly, že GLUT4 interaguje s takzvaným proteinem spojeným se smrtí 6 , DAXX [10] .