TRPC je rodina kanálů s přechodným receptorovým potenciálem ( anglicky: T ransient R eceptor Potential ( C - canonical )).
Rodina TRPC se skládá ze sedmi kanálů.
TRPC tvoří podrodinu kanálů u lidí, které jsou podobné TRP kanálům Drosophila . Strukturně členové této rodiny sdílejí řadu podobných charakteristik, včetně 3 nebo 4 ankyrinových repetic blízko N-konce a motivu TRP-boxu obsahujícího invariantní sekvenci EWKFAR na proximálním C-konci . Tyto kanály jsou neselektivně propustné pro kationty , přičemž převaha vápníku nad sodíkem se u různých členů rodiny liší. Mnoho kanálových podjednotek TRPC lze sestavit dohromady. [1] Převládající kanály TRPC v mozku savců jsou TRPC 1, 4 a 5 a jsou hustě exprimovány v kortikolimbických oblastech mozku, jako je hippocampus , prefrontální kortex a laterální přepážka. [2] [3] Tyto tři kanály jsou aktivovány agonistou metabotropního glutamátového receptoru skupiny 1 dihydroxyfenylglycinem .
Obecně mohou být kanály TRPC aktivovány stimulací fosfolipázy C (PLC) , z nichž některé jsou také aktivovány diacylglycerolem . Existuje alespoň jedna zpráva, že TRPC1 je také aktivován natažením membrány a kanály TRPC5 jsou aktivovány extracelulárním redukovaným thioredoxinem . [čtyři]
Je známo, že kanály TRPC jsou základem kanálů aktivovaných uvolňováním vápníku pozorovaných u mnoha typů buněk. [5] Tyto kanály se otevírají v důsledku vyčerpání intracelulárních zásob vápníku. V nedávné době se však do tohoto procesu zapojily dva další proteiny, molekuly interakce stroma (STIM) a Orais. STIM1 a TRPC1 se mohou kombinovat, což znesnadňuje pochopení tohoto jevu. [jeden]
TRPC6 se podílí na pozdním nástupu Alzheimerovy choroby [6]
Výzkum role TRPC kanálů u kardiomyopatií stále pokračuje. Upregulace genů TRPC1 , TRPC3 a TRPC6 byla pozorována u srdečních onemocnění , včetně tvorby fibroblastů a kardiovaskulárních onemocnění . Předpokládá se, že kanály TRPC reagují na přetížení hormonální a mechanickou stimulací u kardiovaskulárních onemocnění, což podporuje patologickou remodelaci srdce. [7]
Kanály TRPC1 jsou aktivovány receptory souvisejícími s fosfolipázou C (PLC), mechanickou stimulací a deplecí intracelulárního vápníku. TRPC1 kanály se nacházejí na kardiomyocytech , hladkém svalstvu a endoteliálních buňkách. Když jsou tyto kanály stimulovány u kardiovaskulárních onemocnění, zvyšuje se arteriální hypertenze a srdeční hypertrofie . TRPC1 kanály zprostředkovávají proliferaci hladkého svalstva v přítomnosti patologických stimulů, které podporují hypertenzi. U myší s hypertrofií myokardu je TRPC1 nadměrně exprimován. Delece genu TRPC1 u těchto myší vedla ke snížení hypertrofie při stimulaci hypertrofickými stimuly, což naznačuje, že TRPC1 hraje roli v progresi srdeční hypertrofie. [7]
Kanály TRPC3 a TRPC6 jsou aktivovány stimulací PLC a produkcí diacylglycerolu ( DAG ) . Oba tyto typy kanálů TRPC hrají roli při srdeční hypertrofii a vaskulárním onemocnění, stejně jako TRPC1. Kromě toho je TRPC3 upregulován v síních pacientů s fibrilací síní (AF). TRPC3 reguluje angiotensinem II indukovanou srdeční hypertrofii, která podporuje tvorbu fibroblastů. Akumulace fibroblastů v srdci se může projevit u FS. Experimenty blokující TRPC3 ukazují snížení tvorby fibroblastů a snížení citlivosti na AF. [osm]
Kanály TRPC1, TRPC3 a TRPC6 se podílejí na srdeční hypertrofii. Mechanismus, kterým kanály TRPC podporují srdeční hypertrofii, je prostřednictvím aktivace signální dráhy T buněk aktivované kalcineurinem a nukleárním faktorem (NFAT). [9]
Patologický stres nebo hypertrofičtí agonisté spouštějí receptory spojené s G-proteinem (GPCR) a aktivují PLC za vzniku DAG a inositoltrifosfátu (IP3). [9] IP3 podporuje uvolňování vnitřních zásob vápníku a přísun vápníku prostřednictvím TRPC. Když intracelulární vápník dosáhne prahové hodnoty, aktivuje kalcineurin/NFAT dráhu. DAG přímo aktivuje kalcineurin/NFAT dráhu. NFAT se přesouvá do jádra a indukuje transkripci více genů TRPC. To vytváří pozitivní zpětnovazební smyčku vedoucí ke stavu hypertrofické genové exprese a tím srdečního růstu a remodelace srdce. Zapojení kanálu TRPC do dobře prostudovaných signálních drah a význam genů u lidských onemocnění z něj činí potenciální cíl pro lékovou terapii. Bylo prokázáno, že TRPC zvyšuje inhibici v okruhu čichových bulbů a poskytuje mechanismus pro zlepšení čichových schopností. [deset]
TRPC1 , TRPC2 , TRPC3 , TRPC4 , TRPC5 , TRPC6 , TRPC7