| Apolipoprotein E | |
|---|---|
| proteinová struktura | |
| Notový zápis | |
| Symboly | ApoE ; AD2 |
| Entrez Gene | 348 |
| HGNC | 613 |
| OMIM | 107741 |
| RefSeq | NM_000041 |
| UniProt | P02649 |
| Jiné údaje | |
| Místo | 19. kap. , 19q13,31 |
| Informace ve Wikidatech ? | |
Apolipoprotein E (ApoE, anglicky apolipoprotein E, APOE ) je protein podílející se na metabolismu lipidů v těle. Podílí se na rozvoji Alzheimerovy choroby a kardiovaskulárních onemocnění . [1] Hlavní funkcí ApoE je transport lipidů mezi různými buňkami a tkáněmi těla.
ApoE patří do rodiny apolipoproteinů , proteinů, které se specificky vážou na příslušné lipidy. Je to ligand pro několik typů receptorů, včetně receptoru pro lipoproteiny s nízkou hustotou ( LDL receptor ), který je nezbytný pro normální katabolismus lipoproteinů bohatých na triglyceridy . [2]
Existují tři hlavní proteinové izoformy , ɛ2, ɛ3 a ɛ4, vyskytující se v populacích s frekvencemi 6,4, 78,3 a 14,5 %, v tomto pořadí. [3] Izoforma ɛ4 je hlavním genetickým rizikovým faktorem pro Alzheimerovu chorobu , zatímco izoforma ɛ2 před touto nemocí chrání. [čtyři]
Lidský gen apoE se nachází na chromozomu 19 a je shlukován s dalšími apolipoproteiny apoC1 a apoC2 . Gen se skládá ze 4 exonů , 3 intronů , 3597 párů bází . Gen se vyznačuje vysokou úrovní polymorfismů .
ApoE glykoprotein se skládá z 299 aminokyselinových zbytků s molekulovou hmotností ~34 kDa. Zahrnuje dvě domény spojené pantovou oblastí. [5] N-terminální doména (1-167 a.a.) je 4 alfa helix s oblastí nasycenou kladně nabitými a.a. – Arg a Lys (135-150), který tvoří vazebnou oblast LDL receptoru (nabité postranní řetězce jsou otočeny směrem ven). C-terminální doména (206-299 a.a.) zahrnuje 3 alfa helixy tvořící velký hydrofobní povrch, který interaguje s povrchem N-terminální domény prostřednictvím vodíkových vazeb a solných můstků. C-terminální doména také zahrnuje lipidové vazebné místo (244–272 a.a.). [6]
Tři existující izoformy ɛ2, ɛ3 a ɛ4 se liší pouze ve dvou polohách: 112 a 158. ApoE2 má Cys v obou polohách; ApoE3 také obsahuje Cys na pozici 112 a Arg na pozici 158. V ApoE4 je Arg umístěn jak na 112, tak na 158 pozicích. [7]
Takové změny v aminokyselinové sekvenci izoforem vedou k rozdílům ve stabilitě proteinů a jejich interakcích: když je Cys112 nahrazen Arg112 v ApoE4, protein ztrácí iontovou vazbu mezi Glu109 a Arg61. Uvolněný Arg61 interaguje s Glu255 a vytváří další vazbu mezi doménami, což snižuje schopnost ApoE4 vázat lipidy. V izoformách ApoE3 a ApoE4 se mezi zbytky Arg158 a Asp154 vytváří solný můstek, který se ztrácí v ApoE2, s Cys na pozici 158. V ApoE2 se mezi Asp154 a Arg150 vytváří solný můstek, který oddaluje Arg150 od LDL-receptoru. - závazný region. To ovlivňuje jeho vazebnou schopnost. [osm]
V závislosti na interakcích aminokyselin se tedy mění stabilita proteinu. ApoE4 je nejméně stabilní izoforma, následuje ApoE3 a ApoE2 je nejstabilnější. [9]
V periferních tkáních je ApoE produkován hlavně hepatocyty a makrofágy . ApoE transportuje lipidy , lipidy rozpustné v tucích a cholesterol lymfatickým systémem do krve, což umožňuje metabolismus cholesterolu. V krvi ApoE určuje vychytávání zbytků chylomikronů a zbytků VLDL játry.
V centrálním nervovém systému (CNS) je ApoE extracelulární protein a je syntetizován hlavně astrocyty . Dvě skupiny ApoE (v periferních tkáních a CNS) jsou na sobě zcela nezávislé, protože ApoE není schopen překonat bariéru mezi krví a mozkomíšním mokem. V CNS se podílí na transportu cholesterolu a dalších lipidů do neuronů , podílí se na jejich redistribuci a zajišťuje absorpci buňkami. [10] Neurony zase přednostně exprimují receptory pro ApoE. [11] ApoE dodává cholesterol do místa myelinizace , což ho činí nezbytným pro udržení myelinu a neuronálních membrán v centrálním i periferním nervovém systému . [12]
Také v mozku ApoE podporuje clearance amyloidu β (Aβ) a neuronální signalizaci. ApoE, stejně jako ApoJ , interaguje s lipidovými zbytky v mozku a je nutný k odstranění membrán, které po poranění degenerují. APOE akumuluje lipidy opouštějící buňku pomocí transportního proteinu ABCA1. Delece genu ABCA1 snižuje hladiny ApoE a zvyšuje ukládání Ap v mozku. [13]
Izoformy ApoE se liší svou schopností stimulovat odtok cholesterolu z buněk. ApoE2 je nejúčinnější a ApoE4 nejméně. Tento proces je prvním krokem při vytváření komplexů ApoE-lipid. Izoforma ApoE4 tvoří malé komplexy, zatímco ApoE2 je naopak spojena s komplexy většími. Navíc největší komplexy ApoE jsou pozorovány u lidí s genotypem ɛ2/3 ; nejmenší jsou v genotypu ɛ4/4. ApoE4 tedy podporuje menší odtok cholesterolu než alipoproteiny ApoE3 a ApoE2. [čtrnáct]
K dodávání lipidů do buněk dochází endocytózou ApoE prostřednictvím LDL receptorů ; To podporuje růst neuritů , klíčení neuronů a tvorbu synapsí . Tyto procesy zahrnují clearance v neuronech a gliích . Potřeba delipidizace mozku se zvyšuje s věkem, protože se zvyšuje poškození membrán a ztráta neuronů. Účinky snížené aktivity lipidu ApoE4 mohou vést ke zhoršené ochraně a opravě neuronů. Poškození neuronů postupně zvyšuje hladiny ApoE v mozku, což má za následek zvýšenou hladinu cholesterolu. [14] Vzhledem k vysokým koncentracím cholesterolu v krvi se beta-amyloid začíná rychle hromadit v mozkových tkáních . Tvoří základ senilních plátů a neurofibrilárních spletenců Alzheimerova typu – hlavních patomorfologických prvků Alzheimerovy choroby, stařecké demence a řady dalších frontotemporálních degenerací. [patnáct]
Tato pozorování naznačují, že ApoE4 s největší pravděpodobností zvyšuje riziko AD iniciací a urychlením akumulace, agregace a ukládání Ap v mozku.
ApoE2 je spojen s pomalejším kognitivním poklesem ve srovnání s ApoE3 a ApoE4, což naznačuje neuroprotektivní účinek ApoE2 u Alzheimerovy choroby.
ApoE je jediný lidský genom, který splňuje tři kritéria pro geny ovlivňující úmrtnost na úrovni populace. [16]
Za prvé, substituce odlišující alely jsou spojeny s významnými rozdíly v riziku dvou běžných příčin úmrtí v populacích evropských předků: ischemická choroba a Alzheimerova choroba . [17] Za druhé, všechny tři alely jsou relativně běžné. Ve většině populací má přibližně 50 % populace dvě kopie alely ɛ3 (genotyp ɛ3/3) a 20 % v průměru má alespoň jednu kopii alely ɛ4 (ɛ2/4, ɛ3/4 nebo ɛ4/ 4). Zdá se, že alela ɛ2 chybí v některých populacích žijících v arktických oblastech, ale ve většině populací je přítomna v 5 % (ɛ2/2, ɛ2/3 nebo ɛ2/4). [18] Za třetí, frekvence alely ɛ4 se v různých populacích výrazně liší.
Podle statistik je u lidí, kteří se dožívají 80-100 let, stejně jako u stoletých lidí, frekvence výskytu alely ɛ4 nižší než u středních a mladších věkových skupin. Mají však také vyšší pravděpodobnost alely ɛ2. V populacích evropského původu je hlášeno zvýšené riziko úmrtnosti u lidí s genotypem ɛ3/4 ve srovnání s genotypem ɛ3/3, zatímco genotyp ɛ2/3 je naopak spojen s mírně sníženým rizikem. [19]
V této souvislosti je ApoE2 vnímán jako domnělý „ochranný faktor“, zatímco ApoE4 je „křehká“ alela [20] spojená s vyšší hladinou cholesterolu a zvýšeným rizikem metabolických a neurodegenerativních onemocnění. [21]
To poskytuje ospravedlnění pro skutečnost, že dlouhověcí jedinci vykazují nižší frekvence alely ɛ4 ve srovnání s mladšími. Varianta ɛ4 se však vyskytuje s vyšší frekvencí, než by se očekávalo (6–37 %) v různých populacích po celém světě.
Možným vysvětlením abnormálně vysoké frekvence této škodlivé alely je teorie „antagonistické pleiotropie“ . [22] Zdá se, že alela ɛ4 má výhodu v oblasti reprodukce a přežití v mladém věku díky svému spojení se zvýšenou plodností u žen a zlepšenou kognitivní výkonností u obou pohlaví. Ve vyšším věku jsou však spojeny se zvýšeným rizikem onemocnění souvisejících s věkem. [23]
Nebyla však provedena systematická studie role ApoE při vysvětlování rozdílů v úmrtnosti mezi zeměmi.
| Lipidy : Lipoproteiny | |
|---|---|
| HDL LDL LPPP VLDL LP(a) chylomikronu Apolipoproteiny A1 A2 A4 A5 B C1 C2 C3 C4 D E H L1 L2 L3 L4 L5 L6 M | |