Biguanidy jsou hypoglykemická léčiva používaná u diabetes mellitus. Do této skupiny patří lék metformin (Avandamet, Bagomet, Glucofage, Metfogamma, Metformin-Akri, Siofor 1000, Siofor 500, Siofor 850).
Extrakt z kozí routy ( Galega officinalis ) se používal při léčbě cukrovky v lidovém léčitelství ve středověké Evropě [1] . Objektivním výsledkem užívání extraktu bylo, že moč se stala méně sladkou (snížení množství glukózy v moči). Na konci 19. století byl v extraktu nalezen isoamylenguanidin [2] . V roce 1918 bylo vědecky prokázáno, že guanidin má hypoglykemickou aktivitu u zvířat [2] . Zároveň byl velmi toxický pro játra.
C. G. Slottasyntetizoval molekulu sestávající z polymethylenového řetězce a guanidinové skupiny na obou koncích. Biguanid byl účinnější a méně toxický. Na počátku 20. let 20. století byly syntetizovány první biguanidy – synthalin A ( decamethylen biguanid ) a synthalin B ( dodekamethylen biguanid ) [2] . V roce 1926 provedl E. Frank na klinice O. Minkowského klinický test syntalinu , který následně začala vyrábět německá farmaceutická společnost Schering AG pro léčbu mírných forem diabetu. Vysoká toxicita obou léků a rozsáhlé zavedení inzulinu však pozastavily výzkum biguanidů. Synthalin B se však v Německu používal až do poloviny 40. let 20. století a jeho deriváty ( pentamidin) byl úspěšně použit ke kontrole pneumocystové pneumonie a africké trypanosomiázy .
Biguanidy byly znovu široce používány v 50. letech s příchodem fenforminu v roce 1957 . , jehož hypoglykemické vlastnosti objevili G. Anger , L. Friedman a S. L. Shapiro[3] . Ve stejném roce L. Fridman a S. L. Shapiroobjevil buformin. Návrat k biguanidům byl diktován hledáním účinného perorálního léku pro léčbu diabetes mellitus 2. typu . Studie fenforminu v roce 1958 prokázaly jeho vysokou účinnost za přítomnosti určitých vedlejších účinků z gastrointestinálního traktu [3] . V roce 1970 se však v Turecku poprvé objevily údaje o případech úmrtí na laktátovou acidózu po užití fenforminu a turecké ministerstvo zdravotnictví zakázalo všechny přípravky obsahující tuto látku a nahradilo ji metforminem [4] . V roce 1976 bylo prokázáno, že nebezpečí drogy je vyšší než příznivý účinek [4] . V letech 1977-1985 byl fenformin v mnoha zemích stažen z prodeje nebo zakázán, a to i ve formě dovozu [ 4 ] . Podobná omezení byla uvalena na buformin [4] . V USA od 15. listopadu 1978 ing. FDA stáhla phenformin z prodeje a zakázala jeho vývoz [4] . Ve výjimečných případech mají lékaři právo na něj napsat recept, pokud „se má za to, že přínos léku převáží nebezpečí“ [4] . Od roku 2008 se nadále používá v Itálii (v dávce nepřesahující 100 mg denně), Uruguayi , Číně , Polsku , Řecku , Portugalsku a Brazílii (kombinované přípravky obsahující fenformin jsou zakázány) [5] . Čínské údajně bylinné léky s přídavkemfenformin [6] . Phenformin se také nelegálně používá místo dražšího metforminu [7] . Fenformin a buformin jsou zkoumány jako možné geroprotektory a protinádorová léčiva [8] .
Metformin byl poprvé popsán v roce 1922 E. Wernerem a J. Bellem [9] . V roce 1929 objevili K. G. Slotta a R. Cheshe jeho výrazné hypoglykemické vlastnosti u králíků.
Mechanismus účinkuMechanismus účinku metforminu není spojen se zvýšením sekrece inzulínu. Na pozadí užívání tohoto léku se poměr vázaného k volnému inzulinu snižuje a poměr inzulinu k proinzulinu se zvyšuje , což je doprovázeno poklesem inzulinové rezistence.
Důležitými články v mechanismu účinku metforminu jsou jeho schopnost potlačovat glukoneogenezi a stimulovat vychytávání glukózy svalovými buňkami. Metformin může také inhibovat tvorbu volných mastných kyselin a oxidaci tuků. Na pozadí užívání léku se snižují hladiny triglyceridů , lipoproteinů s nízkou hustotou a velmi nízkou hustotou. Metformin je schopen zlepšit fibrinolytické vlastnosti krve inhibicí účinku inhibitoru aktivátoru plazminogenu tkáňového typu .
FarmakokinetikaMetformin se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu (GIT). Maximální koncentrace léčiva v plazmě je dosaženo přibližně 2 hodiny po požití. Po 6 hodinách vstřebávání metforminu z gastrointestinálního traktu končí a jeho plazmatická koncentrace postupně klesá. Metformin se prakticky neváže na plazmatické proteiny. Hromadí se ve slinných žlázách, játrech a ledvinách. Poločas léčiva je 1,5-4,5 hod. Vylučuje se ledvinami. Při zhoršené funkci ledvin se může metformin akumulovat.
Místo v terapii Biguanidy se používají při: Diabetes mellitus 1. typu (jako doplněk k inzulínové terapii). Diabetes mellitus typu 2.
Z trávicího systému:
Z endokrinního systému:
Ze strany metabolismu:
Ze strany hematopoetického systému: Megaloblastická anémie .
Bezpečnostní opatřeníPoužití metforminu jako součásti kombinované terapie s inzulínem se doporučuje v nemocničním prostředí. Během léčby je třeba sledovat funkci ledvin. Je možné použít metformin v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny. V tomto případě je nutné zvláště pečlivé sledování hladiny glukózy v krvi.
Metformin se nedoporučuje pro akutní infekce, exacerbace chronických infekčních a zánětlivých onemocnění, trauma, akutní chirurgická onemocnění, dehydratace. Lék by se neměl používat před operací a do 2 dnů po operaci. Užívání metforminu u pacientů starších 60 let a u pacientů vykonávajících těžkou fyzickou práci se nedoporučuje, protože je spojeno se zvýšeným rizikem laktátové acidózy.
InterakceZvýšení hypoglykemického účinku metforminu je pozorováno při současném užívání s následujícími léky: Sulfonylmočoviny.
Snížení hypoglykemického účinku metforminu je možné při kombinaci s následujícími léky: