Inhibitory proteinu NS5A

Inhibitory proteinu NS5A patří do třídy přímo působících antivirotik . Zaměřují se na protein NS5A viru hepatitidy C . Jejich vývoj je završením hlubšího pochopení životního cyklu viru [1] [2] . Mechanismus jejich působení je však složitý a ne zcela pochopený.

Inhibitory proteinu NS5A by měly být používány ve spojení s dalšími antivirotiky, protože rychle vedou k rozvoji mutací rezistentních na léčivo [3] .

Mechanismus účinku

Virus hepatitidy C je jednovláknový RNA virus. Jeho replikace byla zkoumána v lidských a šimpanzích hepatocytech . Jeden komplexní virový protein je translatován, který je poté štěpen buněčnými a virovými proteázami na tři strukturální proteiny a sedm nestrukturálních proteinů (p7, NS2 , NS3 , NS4A , NS4B , NS5A a NS5B ) [4 ] [5] .

Inhibitory proteinu NS5A vedou k významnému poklesu RNA viru hepatitidy C v krvi a jsou považovány za silné antivirotikum. Mechanismus jejich účinku není zcela objasněn [6] .

Většina studií se shoduje, že tyto inhibitory působí ve dvou hlavních krocích životního cyklu viru hepatitidy C: replikace genomové RNA a sestavení virionu. Jiné studie navrhují faktor změny hostitelské buňky jako možný třetí mechanismus [7] .

Inhibitory proteinu NS5A zřejmě zabraňují tvorbě nových replikačních komplexů v důsledku postupného zpomalování syntézy virové RNA. Vliv na dříve vytvořené komplexy nebyl dosud objasněn [8] .

Důkazy naznačují, že inhibitory proteinu NS5A mění umístění proteinu NS5A v buňce. To může vést k porušení shromáždění virů. Některé studie ukázaly, že inhibice sestavení viru hraje klíčovou roli při snižování replikace virové RNA [9] .

Studie ukázaly, že inhibitory proteinu NS5A blokují tvorbu membránové sítě, která chrání virový genom a obsahuje klíčová místa pro replikaci a sestavení viru [10] . Tento mechanismus je považován za nezávislý na replikaci RNA, ale mohou se na něm podílet inhibitory proteinu NS5A, které blokují tvorbu komplexu PI4KIIIα-NS5A nezbytného pro syntézu PI4P, což vede ke snížení integrity membránové sítě, a v důsledku toho snížení replikace RNA viru hepatitidy C [11] .

Historie

Vývoj antivirových léků schopných zasahovat do proteinů odpovědných za replikaci viru je úzce spojen s pokrokem v technologii vytváření účinných buněčných kultur potřebných pro experimenty.

V roce 1999 došlo ve studii k průlomu [12] .

Prvním proteinovým inhibitorem NS5A, který byl schválen FDA v roce 2015, byl daklatasvir [13] . Byly schváleny další léky, zejména ledipasvir , který je spolu se sofosbuvirem součástí Harvoni [14] [15] .

Inhibitory proteinu NS5A byly v centru pozornosti, když se objevily jako součást první léčby viru hepatitidy C v roce 2014 [16] . Navzdory nedávnému vzniku řady nových antivirotik je vývoj rezistence stále problémem, a proto se tyto inhibitory vždy používají v kombinaci s jinými léky [17] [18] .

Struktura

Aktivita inhibitorů je citlivá na změny v aminoskupině . Tato pozorování ukazují, že aminová skupina molekuly hraje důležitou roli v inhibiční aktivitě [19] .

Účinek strukturální náhrady X-symetrického benzimidazolu

X IC50 ( nM ) Aktivita

>44 Ne

>44 Ne

jedenáct Velmi slabá

1.7 Slabý

0,50 Mírný

3.7 Slabý

0,11 Mírný

0,20 Mírný
Vliv strukturní substituce X-asymetrického imidazolu - benzimidazolu

X IC50 ( nM ) Aktivita

>44 Ne

0,071 Mírný

2.5 Slabý

0,38 Mírný

0,20 Mírný

0,17 Mírný

0,040 silný
Vliv strukturních změn X -symetrického imidazolu - fenylu

X IC50 ( nM ) Aktivita
CH 2 0,094 silný
CO 0,30 Mírný
C (CH3 ) 2 1.2 Slabý

Odkazy

  1. ↑ Gogela NA , Lin MV , Wisocky JL , Chung RT Rozšíření našeho chápání současných terapií viru hepatitidy C (HCV).  (anglicky)  // Aktuální zprávy o HIV/AIDS. - 2015. - Sv. 12, č. 1 . - S. 68-78. - doi : 10.1007/s11904-014-0243-7 . — PMID 25761432 .
  2. ↑ Pawlotsky, Jean-Michel. Inhibitory NS5A v léčbě hepatitidy C  (neopr.)  // Journal of Hepatology. - 2013. - Srpen ( roč. 59 , č. 2 ). - S. 375-382 . - doi : 10.1016/j.jhep.2013.03.030 .
  3. ↑ Nakamoto, Shingo. Inhibitory NS5A viru hepatitidy C a mutace lékové rezistence  // World Journal of  Gastroenterology : deník. - 2014. - Sv. 20 , č. 11 . — S. 2902 . - doi : 10.3748/wjg.v20.i11.2902 . — PMID 24659881 .
  4. ↑ Halliday, John.  Očkování proti viru hepatitidy C : přibližování se k vyhýbavému cíli  // Odborná recenze vakcín : deník. - 2014. - 9. ledna ( roč. 10 , č. 5 ). - S. 659-672 . - doi : 10.1586/erv.11.55 . — PMID 21604986 .
  5. ↑ Grakoui, A. Exprese a identifikace polyproteinových produktů štěpení viru hepatitidy C. (anglicky)  // Journal of Virology : deník. - 1993. - 1. března ( roč. 67 , č. 3 ). - S. 1385-1395 . — ISSN 0022-538X . — PMID 7679746 .
  6. ↑ Ahmed, Marawan. Komplexní výpočetní analýza vazebných režimů inhibitorů NS5A viru hepatitidy C: Otázka symetrie  //  ACS Infectious Diseases: journal. - 2016. - 3. srpna ( vol. 2 ). - S. 872-881 . - doi : 10.1021/acsinfecdis.6b00113 .
  7. ↑ Issur, Moheshwarnath. Vzorce rezistence spojené s inhibitory HCV NS5A poskytují omezený přehled o vazbě léků  //  Viry: časopis. - 2014. - 6. listopadu ( roč. 6 , č. 11 ). - str. 4227-4241 . - doi : 10.3390/v6114227 .
  8. ↑ Guedj, J. Modelování ukazuje, že inhibitor NS5A daclatasvir má dva způsoby účinku a poskytuje kratší odhad poločasu viru hepatitidy C  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of  America  : - 2013. - 19. února ( roč. 110 , č. 10 ). - S. 3991-3996 . - doi : 10.1073/pnas.1203110110 . — PMID 23431163 .
  9. ↑ McGivern, David R. Kinetické analýzy odhalují účinnou a časnou blokádu shromáždění viru hepatitidy C inhibitory NS5A  //  Gastroenterology: journal. - 2014. - Srpen ( roč. 147 , č. 2 ). — S. 453-462.e7 . - doi : 10.1053/j.gastro.2014.04.021 . — PMID 24768676 .
  10. ↑ Neufeldt, Christopher J. Membranózní pavučina vyvolaná virem hepatitidy C a přidružený jaderný transportní stroj omezují přístup receptorů pro rozpoznávání vzorů k místům replikace virů  // Patogeny PLOS  : časopis  . - 2016. - 10. února ( roč. 12 , č. 2 ). — P.e1005428 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1005428 .
  11. ↑ Berger, Carola. Daklatasviru podobné inhibitory NS5A blokují časnou biogenezi továren na membránovou replikaci indukovanou virem hepatitidy C, nezávislé na replikaci RNA  (anglicky)  // Gastroenterology: journal. - 2014. - Listopad ( roč. 147 , č. 5 ). - S. 1094-1105.e25 . - doi : 10.1053/j.gastro.2014.07.019 . — PMID 25046163 .
  12. ↑ Lohmann, V. Replikace RNA subgenomického viru hepatitidy C v buněčné linii hepatomu  //  Science : journal. - 1999. - 2. července ( roč. 285 , č. 5424 ). - str. 110-113 . doi : 10.1126 / věda.285.5424.110 .
  13. ↑ FDA schvaluje novou léčbu chronických infekcí hepatitidy C genotypu 3 , FDA (27. července 2015). Archivováno z originálu 3. října 2016. Staženo 29. září 2016.
  14. ↑ Link, John O. Discovery of Ledipasvir (GS-5885): Silný, jednou denně perorální inhibitor NS5A pro léčbu infekce virem hepatitidy C  //  Journal of Medicinal Chemistry : deník. - 2014. - 13. března ( roč. 57 , č. 5 ). - str. 2033-2046 . - doi : 10.1021/jm401499g .
  15. ↑ Keating, Gillian M. Ledipasvir/Sofosbuvir: Přehled jeho použití u chronické hepatitidy   C // Drugs : deník. - Adis International , 2015. - 3. dubna ( roč. 75 , č. 6 ). - str. 675-685 . - doi : 10.1007/s40265-015-0381-2 . — PMID 25837989 .
  16. ↑ Do A. , Mittal Y. , Liapakis A. , Cohen E. , Chau H. , Bertuccio C. , Sapir D. , Wright J. , Eggers C. , Drozd K. , Ciarleglio M. , Deng Y. , Lim Povolení léku JK pro Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni) pro chronickou infekci HCV v kohortě skutečného světa: Nová bariéra v kaskádě péče o HCV.  (anglicky)  // Public Library of Science ONE. - 2015. - Sv. 10, č. 8 . — P.e0135645. - doi : 10.1371/journal.pone.0135645 . — PMID 26312999 .
  17. ↑ Fridell RA , Qiu D. , Wang C. , Valera L. , Gao M. Analýza rezistence inhibitoru NS5A viru hepatitidy C BMS-790052 v systému replikonu in vitro.  (anglicky)  // Antimikrobiální látky a chemoterapie. - 2010. - Sv. 54, č.p. 9 . - S. 3641-3650. - doi : 10.1128/AAC.00556-10 . — PMID 20585111 .
  18. ↑ Asselah T. , Boyer N. , Saadoun D. , Martinot-Peignoux M. , Marcellin P. Přímo působící antivirotika pro léčbu infekce virem hepatitidy C: optimalizace současné léčby bez IFN a budoucí perspektivy.  (anglicky)  // Liver international : oficiální časopis Mezinárodní asociace pro studium jater. - 2016. - Sv. 36 Suppl 1. - S. 47-57. - doi : 10.1111/liv.13027 . — PMID 26725897 .
  19. ↑ Romine, Jeffrey L. Inhibitory HCV NS5A: From Iminothiazolidinones to Symmetrical Stilbenes  // ACS Medicinal Chemistry  Letters : deník. - 2011. - 10. března ( ročník 2 , č. 3 ). - str. 224-229 . - doi : 10,1021/ml1002647 .