Pseudoenzym

Pseudoenzymy  jsou varianty enzymů (obvykle proteiny ), které jsou katalyticky deficitní (obvykle neaktivní), což znamená, že provádějí malou nebo žádnou enzymatickou katalýzu [1] . Předpokládá se, že jsou přítomny ve všech hlavních enzymových rodinách v královstvích života , kde plní důležité signalizační a metabolické funkce, z nichž mnohé jsou teprve nyní objeveny [2] . Pseudoenzymy jsou pro analýzu stále důležitější, zvláště když bioinformatická analýza genomů ukazuje jejich všudypřítomnost. Jejich důležité regulační a někdy s onemocněním související funkce v metabolických a signálních drahách také vrhají nové světlo na nekatalytické funkce aktivních enzymů těžících proteiny [ [3] [4] . Navrhují také nové způsoby cílení a interpretace mechanismů buněčné signalizace pomocí malých molekul a léků [5] . Nejsilněji analyzovanými a zdaleka nejlépe prostudovanými pseudoenzymy z hlediska buněčných signalizačních funkcí jsou pravděpodobně pseudokinázy , pseudoproteázy a pseudofosfatázy. V poslední době se také začínají prosazovat pseudodeubiquitilázy [6] [7] .

Struktury a role

Rozdíl mezi enzymaticky aktivními a neaktivními homology byl po určitou dobu zaznamenán (a v některých případech byl pochopen při srovnání katalyticky aktivních a neaktivních proteinů patřících do rozpoznatelných rodin) na úrovni sekvence [8] a některé pseudoenzymy byly také označeny jako „prozymy“. “, když byly analyzovány u prvoků parazitů [9] . Nejvíce studované pseudoenzymy patří do různých superrodin klíčových signálních enzymů, jako jsou proteázy [10] , proteinkinázy [2] [11] [12] [13] [14] [15] [16] , proteinové fosfatázy [14] [17] a enzymy modifikující ubikvitin [18] [19] . Role pseudoenzymů jako „pseudo-scaffoldů“ byla také uznána [20] a pseudoenzymy se nyní začínají důkladněji studovat z hlediska jejich biologie a funkce, z velké části proto, že jsou také zajímavými potenciálními cíli (nebo anti- cíle). pro návrh léčiv v kontextu intracelulárních buněčných signalizačních komplexů [21] [22] .

Příklady tříd

Třída Funkce Příklad
pseudokináza Allosterická regulace konvenční proteinkinázy STRADa reguluje aktivitu běžné proteinkinázy LKB1

C-terminální tyrosinkinázové domény JAK1-3 a TYK2 jsou regulovány přilehlou pseudokinázovou doménou KSR1/2, která reguluje aktivaci konvenční Raf proteinkinázy.

Alosterická regulace jiných enzymů VRK3 reguluje aktivitu VHR fosfatázy
pseudohistidinkináza Doména interakce s proteiny Caulobacter DivL váže fosforylovaný regulátor odezvy DivK, který umožňuje DivL negativně regulovat asymetrickou regulační kinázu buněčného dělení CckA
Pseudofosfatáza Blokování přístupu konvenční fosfatázy k substrátu EGG-4/EGG-5 se váže na fosforylovanou aktivační smyčku MBK-2 kinázy

STYX soutěží s DUSP4 o vazbu na ERK1/2

Alosterická regulace běžných fosfatáz MTMR13 se váže a zvyšuje aktivitu lipidové fosfatázy MTMR2
Regulace lokalizace proteinů v buňce STYX funguje jako jaderná kotva pro ERK1/2
Regulace montáže signálního komplexu STYX váže protein F-box, FBXW7, aby inhiboval jeho nábor do komplexu ubikvitin ligázy SCF
Pseudoproteáza Allosterický regulátor konvenční proteázy cFLIP se váže a inhibuje cystein-proteázu kaspázu-8, čímž blokuje vnější apoptózu
Regulace lokalizace proteinů v buňce Savčí proteiny iRhom se vážou a regulují transport jednoprůchodových transmembránových proteinů na plazmatickou membránu nebo degradační dráhu spojenou s ER
Pseudodeubikvitináza (pseudoDUB) Allosterický regulátor konvenční ubikvitinázy KIAA0157 je kritický pro sestavení heterotetrameru vyššího řádu s aktivitou DUB, BRCC36 a DUB
Pseudo-ligáza (pseudo-ubiquitin E2) Allosterický regulátor konvenční E2 ligázy Mms2 je varianta E2 ubikvitinu (UEV), která spojuje aktivní E2, Ubc13, s přímými ubikvitinovými vazbami K63
Regulace lokalizace proteinů v buňce Tsg101 je součástí komplexu ESCRT-I proti obchodování s lidmi a hraje klíčovou roli ve vazbě HIV-1 Gag a rozvoji infekce HIV.
Pseudo-ligáza (pseudo-ubiquitin E3) Možný alosterický regulátor pravidelné E3 ligázy z rodiny RBR BRcat reguluje interdoménovou architekturu v ubikvitinových ligázách rodiny RBR E3, jako jsou Parkin a Ariadne-1/2
pseudonukleáza Allosterický regulátor konvenční nukleázy CPSF-100 je složkou 3-koncového komplexu pro zpracování pre-mRNA obsahujícího aktivní analog CPSF-73
PseudoATPáza Allosterický regulátor konvenční ATPázy EccC obsahuje dvě pseudo-ATPázové domény, které regulují N-terminální regulární ATPázovou doménu.
Pseudo GTPázy Allosterický regulátor konvenčních GTPáz Rnd1 nebo Rnd3/RhoE navázaný na GTP váže p190RhoGAP a reguluje katalytickou aktivitu konvenční RhoA GTPázy
Rámec pro sestavení signálových komplexů MiD51, který je katalyticky neaktivní, ale váže GDP nebo ADP, je součástí komplexu, který rekrutuje Drp1 ke zprostředkování mitochondriálního štěpení. CENP-M nemůže vázat GTP nebo přepínat konformace, ale je nutný pro tvorbu jádra malého komplexu GTPázy CENP-I, CENP-H, CENP-K k regulaci sestavování kinetochorů
Regulace lokalizace proteinů v buňce Kvasinková lehká intermediární doména (LIC) je pseudoGTPáza nevázající nukleotidy, která váže dyneinový motor k nákladu. Lidská LIC váže GDP přednostně na GTP, což naznačuje, že nukleotidová vazba může poskytovat stabilitu spíše než být základem přepínacího mechanismu.
pseudochitináza Výběr nebo sekvestrace substrátu YKL-39 se váže, ale nezpracovává chitooligosacharidy prostřednictvím 5 dceřiných vazebných míst
pseudosialidáza Rámec pro sestavení signálových komplexů CyRPA iniciuje sestavení komplexu PfRh5/PfRipr P. falciparum, který se váže na receptor erytrocytů, basigin a zprostředkovává invazi hostitelské buňky
Pseudoliáza Alosterická aktivace běžného analogu enzymu Heterodimerizace prozymu pomocí S-adenosylmethionin dekarboxylázy (AdoMetDC) aktivuje katalytickou aktivitu 1000krát
Pseudotransferáza Alosterická aktivace analogu buněčného enzymu Virový GAT rekrutuje buněčný PFAS, aby deaminoval RIG-I a působil proti antivirové obraně hostitele. Mrtvý paralog deoxyhypusinsyntázy (TbDHS) T. brucei, DHSp, se váže na DHSc a zvyšuje jeho aktivitu více než 1000krát.
Pseudohiston acetyltransferáza (pseudoHAT) Možný rámec pro sestavení signálových komplexů Lidská O-GlcNAcase (OGA) na rozdíl od bakteriálního protějšku postrádá katalytické zbytky a vazbu acetyl-CoA
Pseudofosfolipáza Možný rámec pro sestavení signálových komplexů Předpokládá se, že proteiny rodiny FAM83 získaly nové funkce upřednostněním katalytické aktivity ancestrální fosfolipázy D
Allosterická inaktivace běžného analogu enzymu Inhibitor fosfolipázy A2 zmije strukturně připomíná lidský buněčný protein fosfolipáza A2, na který se zaměřuje.
Pseudoxidoreduktáza Allosterická inaktivace běžného analogu enzymu ALDH2*2 interferuje se sestavováním aktivního analogu, ALDH2*1, do tetrameru.
Pseudodismutáza Allosterická inaktivace běžného analogu enzymu Superoxiddismutáza (CCS) měděný chaperon se váže a aktivuje katalýzu svým enzymatickým protějškem SOD1
pseudodihydrotáza Úprava skládání nebo složité montáže běžného enzymu Pseudomonas pDHO je nutný ke složení katalytické podjednotky aspartát transkarbamoylázy nebo k jejímu sestavení do aktivního oligomeru.
Pseudo-RNáza Usnadnění komplexní montáže/stability a podpora asociace katalytických paralogů KREPB4 může působit jako pseudoenzym k vytvoření nekatalytické poloviny heterodimeru RNázy III s úpravou endonukleázy(í)

Viz také

Reference

  1. ↑ „Nové koncepty v klasifikaci, evoluci a signalizaci pseudoenzymů“. Vědecká signalizace . 12 (594): eaat9797. Srpen 2019. doi : 10.1126 /scisignal.aat9797 . PMID  31409758 .
  2. ↑ 1 2 „Sledování původu a evoluce pseudokináz napříč stromem života“. Vědecká signalizace . 12 (578): eaav3810. dubna 2019. doi : 10.1126 /scisignal.aav3810 . PMID  31015289 .
  3. ↑ „Zánik katalýzy, ale vznikají nové funkce: pseudoenzymy jako fénixové světa proteinů“. Transakce biochemické společnosti . 47 (1): 371-379. února 2019. DOI : 10.1042/BST20180473 . PMID  30710059 .
  4. ↑ „Multitalentovaní aktéři uvnitř i vně buňky: nedávné objevy zvyšují počet měsíčních proteinů“. Transakce biochemické společnosti . 47 (6): 1941-1948. Prosinec 2019. DOI : 10.1042/BST20190798 . PMID  31803903 .
  5. ↑ „Vyvíjející se svět pseudoenzymů: proteiny, předsudky a zombie“. Biologie BMC . 14 (1): 98. listopad 2016. DOI : 10.1186/s12915-016-0322-x . PMID  27835992 .
  6. ↑ „Pseudo-DUB jako alosterické aktivátory a molekulární lešení proteinových komplexů“ (PDF) . Biochem Soc Trans . 46 (2): 453-466. Únor 2018. DOI : 10.1042/BST20160268 . PMID  29472364 .
  7. ↑ „Metabolická kontrola sestavy BRISC–SHMT2 reguluje imunitní signalizaci“ (PDF) . příroda . 570 (7760): 194-199. Květen 2019. Bibcode : 2019Natur.570..194W . DOI : 10.1038/s41586-019-1232-1 . PMID  31142841 .
  8. ↑ „Sekvence a strukturální rozdíly mezi enzymovými a neenzymovými homology“. struktura . 10 (10): 1435-51. října 2002. doi : 10.1016/ s0969-2126 (02)00861-4 . PMID  12377129 .
  9. ↑ „Allosterická regulace esenciálního trypanozomového polyaminu biosyntetického enzymu katalyticky mrtvým homologem“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (20): 8275-80. Květen 2007. Bibcode : 2007PNAS..104.8275W . DOI : 10.1073/pnas.0701111104 . PMID  17485680 .
  10. ↑ „Nové životy pro staré: evoluce pseudoenzymové funkce ilustrovaná iRhoms“. Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie . 13 (8): 489-98. Červenec 2012. DOI : 10.1038/nrm3392 . PMID  22781900 .
  11. ↑ „Proteinkinázový doplněk lidského genomu“. věda . 298 (5600): 1912-34. prosinec 2002. Bibcode : 2002Sci...298.1912M . DOI : 10.1126/science.1075762 . PMID  12471243 .
  12. ↑ „Vznikající role pseudokináz“. Trendy v buněčné biologii . 16 (9): 443-52. září 2006. DOI : 10.1016/j.tcb.2006.07.003 . PMID  16879967 .
  13. ↑ „Tribbles v 21. století: Vyvíjející se role Tribbles Pseudokináz v biologii a nemocech“. Trendy v buněčné biologii . 27 (4): 284-298. Duben 2017. DOI : 10.1016/j.tcb.2016.11.002 . PMID27908682  . _
  14. ↑ 1 2 „Den mrtvých: pseudokinázy a pseudofosfatázy ve fyziologii a chorobách“. Trendy v buněčné biologii . 24 (9): 489-505. září 2014. DOI : 10.1016/j.tcb.2014.03.008 . PMID24818526  . _
  15. ↑ „Pseudokináza MLKL zprostředkovává nekroptózu prostřednictvím mechanismu molekulárního přepínání“. Imunita . 39 (3): 443-53. září 2013. DOI : 10.1016/j.immuni.2013.06.018 . PMID24012422  . _
  16. ↑ „Shromažďování STYX: forma podobná fosfatáze předpovídá funkce pro jedinečné domény interakce s proteiny“. Trendy v biochemických vědách . 23 (8): 301-6. srpen 1998. doi : 10.1016/ s0968-0004 (98)01241-9 . PMID  9757831 .
  17. ↑ „Genomika a evoluce proteinových fosfatáz“. Vědecká signalizace . 10 (474): eaag1796. Duben 2017. doi : 10.1126/scisignal.aag1796 . PMID  28400531 .
  18. ↑ „Pro aktivitu DUB a biologickou funkci je vyžadována montáž BRCC36-KIAA0157 vyššího řádu“. Molekulární buňka . 59 (6): 970-83. září 2015. doi : 10.1016/j.molcel.2015.07.028 . PMID26344097  . _
  19. ↑ „Role ligáz TRAF6 a Pellino E3 v signalizaci MyD88 a RANKL“. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 114 (17): E3481-E3489. duben 2017. doi : 10.1073/ pnas.1702367114 . PMID28404732 . _ 
  20. ↑ „Pseudoskafoldy a kotvící proteiny: rozdíl je v detailech“. Transakce biochemické společnosti . 45 (2): 371-379. duben 2017. doi : 10.1042/ bst20160329 . PMID28408477 . _ 
  21. ↑ "Tribbles pseudokinases: nové cíle pro chemickou biologii a objev léků?". Transakce biochemické společnosti . 43 (5): 1095-103. října 2015. doi : 10.1042/ bst20150109 . PMID26517930 . _ 
  22. ↑ „Pseudokinázy: aktualizace jejich funkcí a hodnocení jako nových cílů léků“. Budoucí lékařská chemie . 9 (2): 245-265. Leden 2017. DOI : 10.4155/fmc-2016-0207 . PMID28097887  . _

Odkazy

 Enzymy
Aktivita
Nařízení
Klasifikace
Typy