Sakra reakce

Heckova reakce je kombinací alkylových a arylhalogenidů  katalyzovaných palladiovými komplexy s alkeny obsahujícími alespoň jeden atom vodíku ve dvojné vazbě . Reakce byla objevena americkým chemikem Richardem Heckem v roce 1968. Chybně používaný název „Mizorokiho-Heckova reakce“ vznikl kvůli četným odkazům na práci japonského chemika T. Mizoroka z roku 1971, kde tuto reakci také popisuje, a na Heckovu práci z roku 1972, ačkoli se Heck stal objevitelem o čtyři roky dříve [ jeden ]. Zpočátku byla reakce objevena jako kombinace sloučenin arylrtuti s alkeny v přítomnosti palladiových solí, v polovině 80. let se však objevila katalytická verze a vhodné způsoby provádění této reakce [2] .

V současnosti je reakce formálně nahrazením atomu vodíku v dvojné vazbě alkylovým nebo arylovým zbytkem v halogenidové kompozici s obrácenou konfigurací dvojné vazby [3] .

Mechanismus

V prvním stupni reakce dochází k oxidační adici halogenidu k nenasycenému atomu palladia za vzniku meziproduktu alkyl(aryl)palladia . Poté je molekula alkenu zkoordinována a vložena do vazby C-Pd. V tomto případě se oxidační stav palladia zvyšuje z 0 na +2. Konečně ve třetím stupni dochází k β-eliminaci za vzniku reakčního produktu, po kterém se působením zásady regeneruje katalyzátor [4] .

Generování katalyzátoru

Aktivní katalytická částice, difosfinový komplex Pd(PPh 3 ) 2  , vzniká z tetrakis(trifenylfosfin)palladia Pd(PPh 3 ) 4 jako výsledek disociace dvou ligandů [4] . Někdy je katalyzátor generován redukcí nějakého Pd(II) komplexu: obvykle k takové redukci dochází působením samotného fosfinového ligandu a za pomoci nukleofilů (hydroxidy, alkoxidy, voda atd.) přítomných ve směsi. V nepřítomnosti fosfinu hraje roli redukčního činidla amin, pokud je použit jako báze, nebo alken, který redukuje katalyzátor mechanismem, jako je Wackerův proces . Problémem v této fázi je nedostatečně vysoká koncentrace difosfinového komplexu v reakční směsi, která klesá s rostoucí koncentrací volného ligandu, dále jeho tendence k disproporcionaci na trifosfinový ligand a nestabilní nízkokoordinované komplexy, které rychle agregují do neaktivní kovové částice [5] .

Oxidační přísada

Oxidační adice je typický proces v organokovové chemii, v tomto případě se řídí obecnými závislostmi. Rychlost této fáze závisí hlavně na povaze skupiny X a zvyšuje se v následujících řadách [4] :

Ve většině případů se v důsledku přidání halogenidu do komplexu vytvoří izolovaný trans produkt, ve kterém jsou skupiny R' a X umístěny proti sobě. Ukázalo se však, že to, k čemu skutečně dochází, je tvorba cis produktu, který pak prochází cis / trans izomerizací. Navíc je to cis -komplex, který je zapojen do dalšího kroku [6] . Tato fáze v mnoha případech určuje rychlost celého procesu [7] .

Implementace

Koordinace alkenu s komplexem palladia vyžaduje, aby jeden z ligandů opustil koordinační sféru kovu. Pro tento proces byly navrženy dva mechanismy, které se liší v závislosti na tom, zda nabitý nebo nenabitý ligand opouští komplex: v neutrálním mechanismu to obvykle provádí fosfin a v kationtovém nebo nabitém mechanismu komplex opouští anion X - . Volba cesty závisí na povaze ligandů přítomných v komplexu. U monodentátních fosfinových ligandů bude reakce pravděpodobně probíhat jak po neutrální dráze, tak po kationtové [6] .

Ve fázi inzerce je nastavena regioselektivita Heckovy reakce, která je určena prostorovými a elektronickými faktory. Pro neutrální a kationtový typ reakce zahrnující alkeny bohaté na elektrony jsou rozhodující elektronické faktory: palladium se váže na atom uhlíku, který má vyšší elektronovou hustotu. Elektronové faktory se snadno překrývají prostorovými: na méně substituovaném atomu uhlíku dvojné vazby vzniká nová CC vazba. Právě toto kritérium je při intramolekulární Heckově reakci rozhodující [8] .

β-eliminace

Ve fázi β-eliminace se produkt odstraní z reakční koule a vytvoří se komplex hydridu palladia. Tato fáze nastává poté, co se komplexní konformace změní na stabilnější a vznikne produkt E - konfigurace. Proces probíhá jako syn -eliminace (to znamená, že atomy palladia a vodíku jsou odštěpeny na jedné straně molekuly substrátu) [9] . Reverzibilita kroku β-eliminace vede k částečné izomerizaci alkenu. Lze se mu vyhnout použitím stříbrné soli jako báze [10] [1] .

Reakční podmínky

Substráty

Diazoniové soli

Typickými substráty, které se při Heckově reakci kombinují s alkeny, jsou halogenidy a také trifláty. Kromě nich byly také nalezeny další elektrofily, které vstupují do kombinace a umožňují její provádění za mírnějších podmínek. Jako první alternativa byly testovány diazoniové soli , zejména tetrafluorboráty . Reakce s diazoniovými solemi probíhá za nepřítomnosti báze a fosfinů, jejichž přidání vede k rozkladu soli. V tomto případě zřejmě roli báze hraje alkohol použitý jako rozpouštědlo. Použití diazoniových solí urychluje reakci, vyžaduje však také použití většího množství katalyzátoru (alespoň 1–2 %), k jehož redukci dochází rozkladem diazoniové soli. V tomto případě se sůl nemusí zavádět do reakce v čisté formě: lze ji získat diazotační reakcí současně s Heckovou reakcí. Větší aktivita diazoskupiny ve srovnání s jodidem byla využita při postupném skládání komplexních molekul [11] .

Soli jódu

Podobná činidla jsou jodoniové soli, které vykazují reaktivitu podobnou diazoniovým solím, ale jsou odolnější vůči zásadám. Vysoká reakční rychlost a nízké teploty umožňují použití této modifikace v obtížných situacích, kdy kvůli drsným podmínkám není možné aplikovat klasickou Heckovu reakci. Jodoniové soli přitom nejsou tak dostupné, takže jejich použití v jednoduchých případech je neopodstatněné [12] .

Jodoniové soli obsahují na atomu jodu dva arylové nebo vinylové substituenty a za normálních podmínek se na alken přenese pouze jeden substituent, zatímco při 100 °C se reakce účastní obě skupiny. Aby se zabránilo ztrátě někdy cenného substituentu, byly navrženy jodoniové soli s jedním "zbytečným" substituentem, jehož roli obvykle plní fenylová skupina . Pokud jsou vinylová a arylová skupina přítomny v nesymetrické soli, pak se vinylová skupina účastní reakce. Ze dvou arylových skupin je aktivnější ta, která obsahuje elektron-donorní skupiny (navzdory skutečnosti, že vztah je obvykle obrácený pro oxidační adici arylhalogenidů). Byly popsány i reakce cyklických jodoniových solí [12] .

Chloridy a anhydridy kyselin

Chloridy kyselin byly navrženy jako alternativní substráty poměrně brzy. Reakce za jejich účasti zahrnuje dekarbonylační krok , po kterém probíhá v souladu s katalytickým cyklem Heckovy reakce. Dekarbonylace je také nejnáročnějším krokem reakce, protože k jejímu vzniku musí být v komplexu přítomna tři volná koordinační místa a jakýkoli ligand s dobrou vazbou reakci inhibuje . Reakce se proto nejlépe provádí v nepolárních rozpouštědlech, v přítomnosti objemných aminů, které nejsou schopné koordinace, a v nepřítomnosti fosfinů. Podobná reakce zahrnující anhydridy je pozoruhodná v tom, že nevyžaduje přidání báze, protože karboxylátový iont uvolněný při reakci může sám působit jako báze. Tento jev je cenný zejména v případech, kdy je požadováno maximálně zjednodušit složení reakční směsi [13] .

Katalyzátory

Typické podmínky Heckovy reakce zahrnují použití 1-5 mol. palladiového katalyzátoru spolu s fosfinovými ligandy a vhodnou bází (rozpustnou jako triethylamin nebo nerozpustnou jako uhličitan draselný , uhličitan stříbrný ). V případě aktivních halogenidů (jodidů) je požadovaná koncentrace katalyzátoru extrémně nízká a lze ji snížit na částice na milion . Ligandy mohou být triarylfosfiny, N -acyl- substituované dipyridyly, N -acyl-substituované dipyrimidylaminy, Pfaltzův ligand a ligandy na bázi ketopové kyseliny [1] . Bidentátní fosfiny byly považovány za špatné ligandy pro Heckovu reakci, ale fungovaly dobře v kationtovém mechanismu a začaly se používat v enantioselektivní variantě reakce, kde je důležitá přesná kontrola koordinační sféry komplexu. V tomto případě je nutné místo chloridů použít trifluormethansulfonáty (trifláty) a do reakční směsi přidat soli stříbra nebo thalia, což metodě na atraktivitě nepřidá. Chelatující fosfinové ligandy však mají i kladné stránky: není potřeba využívat jejich přebytek k získání stabilního katalytického komplexu, samotné komplexy jsou stabilnější při skladování, mají velký počet obratů a lze je znovu použít [14] .

Herrmannův objev katalytické aktivity komplexu Pd 2 (P( o -Tol ) 3  ) 2 ( μ -OAc) 2 byl mezníkem ve vývoji Heckovy reakce. Tento katalyzátor se po něm začal jmenovat a dostal krátké označení hc . Je to jedna z nejpohodlnějších forem palladiového katalyzátoru, snadno se syntetizuje reakcí octanu palladnatého a odpovídajícího fosfinu a je odolný vůči vzduchu a vlhkosti. Jeho hlavní výhodou je, že se jedná o analog komplexu palladium monofosfin, který je extrémně obtížné získat jak z multifosfinových ligandů, tak ze směsi prekurzoru s fosfinem. Monofosfinové komplexy jsou přitom velmi aktivní a zároveň stabilnější než nefosfinové komplexy. Herrmannův palladacyklus je nejvíce studovaným katalyzátorem tohoto typu. Velmi aktivně katalyzuje kombinace arylbromidů ( octan sodný , dimethylformamid, 100–140°C), zejména ty, které obsahují akceptorové skupiny. V těchto případech dosahuje počet otáček katalyzátoru 10 6 [15] .

Dalším typem palladiových katalyzátorů pro Heckovu reakci jsou komplexy s N -heterocyklickými karbeny [16] .

Samostatným úkolem je vytvořit katalyzátory, které lze po reakci snadno regenerovat a znovu použít. V případě Heckovy reakce je tento úkol poměrně komplikovaný, protože se na něm podílí mnoho složek, složení směsi se neustále mění, katalytický systém je nestabilní a může být otráven solemi vzniklými v důsledku reakce báze s uvolněným ekvivalentem kyseliny. Počet otáček katalyzátoru jako funkce reakční doby po krátké době aktivity prudce klesá. Nicméně práce na hledání regenerovatelných katalyzátorů pokračují, protože Heckova reakce je průmyslově velmi zajímavá. Hlavní myšlenkou takového vývoje je vytvoření heterogenních systémů, ve kterých budou produkty a katalyzátory v různých fázích. Byly vyvinuty dvoufázové systémy se dvěma kapalnými fázemi as kapalnou a pevnou fází. Při posledně uvedeném přístupu byl palladiový katalyzátor imobilizován na polymerech obsahujících fosfinové ligandy a různé anorganické nosiče ( silikagel , zeolity atd.) [17] .

Jako katalyzátory lze použít i levnější analogy. Velké vyhlídky jsou spojeny s niklem . Zejména se ukázalo, že nikl může katalyzovat Heckovu reakci při použití stechiometrického množství redukčního činidla (např. zinkového prachu). Je zřejmé, že niklový katalyzátor není regenerován tak účinně jako palladium. Nikl má však jednu velkou výhodu: umožňuje použití alifatických halogenidů v reakci. Jsou také popsány příklady použití solí mědi , platiny , rhodia , iridia a ruthenia [18] .

Nosiče rozhraní

Roli mezifázového nosiče plní kvartérní amoniové soli. Mohou být nosiči mezi pevnou a kapalnou fází, pokud se při reakci použijí báze, které jsou prakticky nerozpustné v rozpouštědlech typických pro Heckovu reakci (acetáty, uhličitany, hydrogenuhličitany, fosforečnany sodné nebo draselné). Mohou také provádět přenos mezi kapalnými fázemi, pokud je báze rozpustná ve vodě, ale substrát není. Halogenidy, acetáty a další ionty urychlují reakci zvýšením hustoty náboje na atomu palladia a usnadněním kroku oxidační adice (to platí nejen pro amonné soli, ale také pro soli kovů). Kvartérní amoniové soli mohou také stabilizovat nízkokoordinované palladiové komplexy nebo se zapojit do výměny iontů , jako je substituce jódu za chlór v komplexu v aryljodidových reakcích. Takovou náhradou halogenového ligandu dochází k „přepnutí“ z neutrálního mechanismu na nabitý [19] .

Je také známo, že použití kvartérních amoniových solí umožňuje urychlit reakci a snížit její teplotu. Reakce aryljodidů lze tedy provádět při teplotách pod 100 °C a dokonce i při teplotě místnosti. Z tohoto důvodu se přidání soli promotoru stalo oblíbenou technikou v Heckově reakci [19] .

Rozpouštědla

Pro Heckovu reakci je vhodná řada rozpouštědel, ale nejčastěji se používají dipolární aprotická rozpouštědla ( dimethylformamid , N -methylpyrrolidon , dimethylsulfoxid a acetonitril ), protože mají schopnost stabilizovat komplexy palladia díky slabé koordinaci. Také se ukázalo, že pro reakci lze použít vodu. Může působit jako ligand v komplexu palladia a vytlačovat jiné, méně silně vázané ligandy, jako je jodid, který otravuje katalyzátor a blokuje nabitý reakční mechanismus. Voda však může také vytěsnit užitečné ligandy, jako je acetát nebo hydrogenuhličitan. Voda přispívá k vytvoření kompaktnějších přechodových stavů díky hydrofobním interakcím. To ovlivňuje rychlost reakce a selektivitu, zejména v případě intramolekulární Heckovy reakce [20] .

Jako médium v ​​Heckově reakci lze použít iontové kapaliny , což jsou soli, které jsou kapalné při pokojové teplotě, nebo solné taveniny. Mají vysokou polaritu a řídí reakci podél nabitého mechanismu, stejně jako stabilizují nízkokoordinované komplexy palladia. Nejjednodušším a nejvíce doporučeným příkladem takového rozpouštědla je tetrabutylamoniumbromid [21] .

Kromě halogenidů mohou do vazebné reakce s alkeny vstupovat arylsilany, stannany, trifláty, sloučeniny bismutu a antimonu, diazoniové soli, sloučeniny hypervalentního jodu atd . [ 7] [1]

Průmyslová hodnota

Od roku 2001 byla Heckova reakce používána ke komerční syntéze řady důležitých produktů s množstvím více než 1 tuny za rok. Mezi ně patří herbicid prosulfuron , získaný reakcí 2-sulfonatobenzendiazonia s 3,3,3-trifluorpropenem, a opalovací krém 2-ethylhexyl- p - methoxycinnamát. Protizánětlivé léčivo naproxen se připravuje Heckovou reakcí mezi 2-brom-6-methoxynaftalenem a ethylenem a následnou karbonylační reakcí . Heckova reakce je kompatibilní s mnoha funkčními skupinami, což umožňuje její použití v posledních fázích syntézy komplexních sloučenin. Šlo tedy o klíčový krok v syntéze léku Singulara proti astmatu. Mírné reakční podmínky umožnily jeho použití ke spojení nestabilních aromatických bromidů k ​​získání povlakových monomerů pro elektronické součástky [22] .

Poznámky

  1. ↑ 1 2 3 4 CONRR, 2010 .
  2. ↑ Smith, Dielman, 2009 , str. 111.
  3. ↑ Smith, Dielman, 2009 , str. 112.
  4. ↑ 1 2 3 Smith a Dillman, 2009 , str. 112-113.
  5. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3011-3012.
  6. ↑ 1 2 Beletskaja, Čeprakov, 2000 , str. 3012.
  7. ↑ 1 2 de Meijere, Meyer, 1995 , str. 2381.
  8. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3015.
  9. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3017.
  10. ↑ Smith, Dielman, 2009 , str. 113.
  11. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3050-3052.
  12. ↑ 1 2 Beletskaja, Čeprakov, 2000 , str. 3052-3053.
  13. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3053-3054.
  14. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3020.
  15. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3024-3025.
  16. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3029-3030.
  17. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3046-3050.
  18. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3054-3055.
  19. ↑ 1 2 Beletskaja, Čeprakov, 2000 , str. 3030-3032.
  20. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3038.
  21. ↑ Beletskaja, Čeprakov, 2000 , s. 3041-3042.
  22. ↑ de Vries JG Heckova reakce při výrobě čistých chemikálií   // Can . J. Chem. - 2001. - Sv. 79 . — S. 1086–1092 . - doi : 10.1139/cjc-79-5/6-1086 . Archivováno z originálu 21. května 2013.

Literatura

Zdroje v ruském jazyce
  • Smith V. A., Dilman A. D. Kapitola 5.3. Heckova reakce // Základy moderní organické syntézy. - M .: Binom. Vědomostní laboratoř, 2009. — S. 111-117. — ISBN 978-5-94774-941-0 .
Recenze článků originální díla
  • Heck RF Acylace, methylace a karboxyalkylace olefinů deriváty kovů skupiny VIII  //  J. Am. Chem. soc. - 1968. - Sv. 90 , č. 20 . - S. 5518-5526 . doi : 10.1021 / ja01022a034 .
  • Heck RF Mechanismus arylace a karbomethoxylace olefinů organopalladiovými sloučeninami  (anglicky)  // J. Am. Chem. soc. - 1969. - Sv. 91 , č. 24 . - S. 6707-6714 . - doi : 10.1021/ja01052a029 .
  • Mizoroki T., Mori K., Ozaki A. Arylace olefinu s aryljodidem katalyzovaná palladiem  (anglicky)  // Bull. Chem. soc. Japonsko.. - 1971. - Sv. 44 . — S. 581 . - doi : 10.1246/bcsj.44.581 .
  • Heck RF, Nolley Jr. JP Palladiem katalyzované vinylové vodíkové substituční reakce s arylovými, benzylovými a styrylhalogenidy  //  J. Org. Chem. - 1972. - Sv. 37 , č. 14 . - str. 2320-2322 . - doi : 10.1021/jo00979a024 .