LDL receptor

Receptor pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL receptor, eng.  low density lipoprotein receptor, LDL Receptor ) je protein , který zprostředkovává endocytózu lipoproteinů s nízkou hustotou bohatých na cholesterol . LDL receptor je membránový protein , který specificky rozpoznává apoB-100 a apoE . Michael Brown a Joseph Goldstein obdrželi v roce 1985 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za objev tohoto zásadního receptoru v metabolismu lipidů . To byl výsledek jejich práce na dědičné hypercholesterolemii .

Syntéza a funkce receptoru

LDL receptor je syntetizován téměř ve všech jaderných buňkách těla. Aktivace nebo inhibice transkripce proteinu je regulována hladinou cholesterolu v buňce. Při nedostatku cholesterolu buňka zahajuje syntézu LDL receptoru a při nadbytku jej naopak blokuje. LDL receptor je syntetizován na ribozomech endoplazmatického retikula a modifikován v Golgiho aparátu , poté je transportován jako součást váčků do buněčné membrány .

V buněčné membráně je LDL receptor lokalizován v jamkách potažených klatrinem . Dva hlavní ligandy pro tento receptor  jsou apoB-100 a apoE . Při interakci s ligandem váže receptor LDL cholesterol prostřednictvím adaptinu , zatímco caveola se uzavírá do vezikuly a během endocytózy opouští buněčný povrch dovnitř . Receptor je pak buď degradován v lysozomech nebo recirkulován zpět do membrány. Asi 70 % LDL je vychytáváno receptorovou endocytózou jaterními buňkami. Protože nadbytek LDL významně zvyšuje riziko aterosklerózy v důsledku nespecifické akumulace ve stěnách krevních cév , je LDL receptor jedním z nejdůležitějších regulačních prvků metabolismu krevních lipidů.  

Struktura

LDL receptor se skládá z několika nezávislých domén a oblastí. Zahrnuje doménu vázající ligand, prekurzorovou homologickou doménu epidermálního růstového faktoru ( doménu EGFP ), doménu s vysokou glykosylací , transmembránovou oblast a C-terminální cytosolickou oblast. První tři domény jsou umístěny na vnější straně buňky, to znamená, že jsou extracelulární.  

• Ligand - vazebná doména - se nachází na N-konci molekuly proteinu. Skládá se ze 7 opakujících se fragmentů (každý asi 40 aminokyselin) s 50% stupněm homologie. Fragmenty jsou navzájem spojeny disulfidovými vazbami a jsou koordinovány vápenatým iontem Ca 2+ . Tvoří osmihrannou strukturu, která váže ligand. Vazba ApoB vyžaduje repetice 2-7, které jakoby „pokrývají“ LDL . Vazba ApoE vyžaduje pouze opakování 5, které je považováno za nejstarší opakování a předchůdce ostatních.
• EGFP - podobná doména - má 30% homologii s EGFP a skládá se ze 3 repetic: A, B a C. První dvě repetice spolu úzce souvisejí a repetice C je od nich strukturálně oddělena a podílí se na uvolňování ligandu proces. Když komplex ligand-receptor vstoupí do endozomu a kyselost prostředí klesne na pH 5,0, C repetice domény podobné EGFP se dostane do kontaktu s ligandem a odstraní jej z komplexu.
• Třetí doména LDL receptoru je vysoce glykosylovaná a pravděpodobně se vyvinula tak, aby přesunula doménu vázající ligand mimo extracelulární matrici . Odstranění této domény z molekuly však nemění aktivitu receptoru.
• Transmembránový fragment se skládá z hydrofobních aminokyselin a prochází buněčnou membránou.
• Konečně, C-terminální oblast LDL receptoru se nachází v cytoplazmě buňky a obsahuje signální sekvenci odpovědnou za internalizaci receptoru.

Gene

Gen LDL receptoru se skládá z 18 exonů . První exon obsahuje signální sekvenci pro transport proteinu z endoplazmatického retikula do plazmatické membrány. Exony 2-6 kódují doménu vázající ligand; exony 7–14, doména podobná EGFP ; exon 15 — glykosylované místo; exony 16-17 - transmembránová oblast; konečně exony 17-18 kódují cytosolovou oblast.

Viz také

• lipoproteiny s nízkou hustotou

Odkazy

• Popis dráhy LDL receptoru na webové stránce Brown — Goldstein Laboratory
• Animovaný proces působení LDL receptoru