Chemická karcinogeneze je komplexní vícestupňový proces tvorby nádorů , ke kterému dochází při dlouhodobé expozici chemikáliím - karcinogenům , který je založen na poškození genů a epigenetických změnách.
Chemické karcinogeny jsou zodpovědné až za 80-90 % všech lidských zhoubných nádorů.I když se proces chemické karcinogeneze často dělí do tří fází – iniciace, stimulace a progrese – počet důležitých genetických změn není znám.
Ukázalo se, že většina „silných“ karcinogenů (například DMBA ) má jak iniciační, tak promotorové vlastnosti a všechny promotory , až na vzácné výjimky, nevykazují karcinogenní aktivitu, pokud jsou používány ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu. Dělení na iniciátory a promotory do jisté míry odpovídá rozdělení karcinogenů na genotoxické a negenotoxické [1] .
V roce 1775 si Dr. Percival Pott poprvé uvědomil, že základem etiologie rakoviny je chemická karcinogeneze . Popsal příčiny rakoviny šourku u řady pacientů. Téměř všichni byli kominíci, což Potta přimělo k tomu, že dlouhodobý kontakt kůže se sazemi může vést k rozvoji rakoviny.
Přibližně o století později byl zjištěn vysoký výskyt rakoviny kůže u německých pracovníků, kteří byli dlouhodobě vystaveni uhelnému dehtu , hlavní složce sazí. Mnohem později bylo zjištěno a experimentálně prokázáno, že karcinogenní látky obsažené v černouhelném dehtu a sazích jsou polycyklické aromatické uhlovodíky (PAH).
V roce 1935 byly provedeny četné experimenty prokazující karcinogenní aktivitu řady azobarviv. V roce 1937 bylo při pokusech na psech možné prokázat, že aromatické aminy , a zejména 2-naftylamin , jsou schopny způsobit nádory močového měchýře. Vysoký výskyt tohoto novotvaru u pracovníků vystavených některým barvivům byl prokázán již v 19. století.
Sloučeniny této třídy interagují se složkami buněčného genomu a způsobují mutace DNA . Mutace vedou ke změně vlastností genových produktů, což v konečném důsledku způsobuje neregulovaný růst potomků těchto buněk. Genotoxické látky lze rozdělit do 2 skupin: přímo působící karcinogeny a sloučeniny, které nejsou karcinogenní ve své původní formě, ale aktivují se v buňce působením příslušných enzymů – nepřímé karcinogeny.
Přímo působící karcinogeny nebo přímé karcinogeny jsou extrémně vysoce reaktivní chemické sloučeniny, jako jsou laktony , chlorethylaminy , epoxidy (zejména epoxybenzanthracen ). Jsou schopny přímo interagovat s buněčnými strukturami a způsobit vývoj nádoru . Tyto sloučeniny nevyžadují v organismu žádné přeměny, aby se projevil jejich karcinogenní účinek [2] .
Elektrofilní skupina interaguje se záporně nabitými (nukleofilními) skupinami molekuly DNA a vytváří stabilní kovalentní vazbu . Při replikaci může být nukleotid , který je spojen s karcinogenním zbytkem , chybně přečten DNA polymerázou , což vede k mutaci .
Nepřímé karcinogeny jsou nereaktivní sloučeniny. Skutečnost, že zbytky těchto sloučenin jsou obsaženy v buněčných makromolekulách , zmátla výzkumníky, dokud v roce 1956 manželé Millerovi (J. a E. Millerovi) nenavrhli, že tyto látky podléhají enzymatické aktivaci během metabolismu za vzniku vysoce aktivních elektrofilních metabolitů , schopných interakce s nukleofilními skupinami DNA .
Mezi nepřímé karcinogeny patří:
Tyto látky mají díky své nízké chemické aktivitě bioakumulační vlastnosti , hromadí se v životním prostředí, a proto představují pro člověka velké nebezpečí.
Negenotoxické karcinogeny zahrnují sloučeniny různých chemických struktur a různých mechanismů účinku: promotory dvoufázové karcinogeneze , pesticidy , hormony , vláknité materiály a další sloučeniny (je třeba poznamenat, že jak pesticidy, tak hormony mohou být promotory karcinogeneze).
Promotory způsobují buněčnou proliferaci , inhibují apoptózu , narušují interakci mezi buňkami ( buněčnou adhezi ).
Kovalentní interakce chemických karcinogenů s proteiny cílových tkání byla poprvé zaznamenána v polovině 20. století. Nejstarší zpráva o reakci nukleových kyselin s alkylačními činidly in vivo se objevila v roce 1957.
Jeden z nejběžnějších karcinogenů, mnohé z nich jsou poměrně silné. Jsou součástí ovzduší, vody, silně znečišťují životní prostředí, mají bioakumulační vlastnosti . Sloučeniny jako benz[a]anthracen , benzpyren a ovalen mají také mutagenní a teratogenní vlastnosti. Téměř všechny umělé zdroje PAU jsou založeny na tepelných procesech spojených se spalováním a zpracováním organických surovin: ropné produkty , uhlí , dřevo , odpadky, potraviny, tabák atd.
Největší karcinogenitu mají látky se 4-7 kondenzovanými benzenovými kruhy. Ve struktuře polycyklických aromatických uhlovodíků se rozlišují zóny, které dávají sloučenině karcinogenní aktivitu: takzvané "zátoky" a "oblasti fjordů".
Karcinogeneze a mutageneze způsobené PAH Bay theoryTeorie "zálivové oblasti" naznačuje, že pokud jsou diolepoxidy PAH umístěny na rohových benzenových kruzích a epoxidová skupina tvoří část "zálivové oblasti" karcinogenní PAH, musí mít velmi vysokou biologickou aktivitu. Teorie byla poprvé navržena v roce 1980.
V posledních letech se potvrdilo, že teorie „bay-region“ je velmi vhodná pro predikci struktur koncových karcinogenů různých PAH [3] .
Tvorba aduktů s DNAFluorescenční spektrální analýzou bylo prokázáno, že DNA modifikovaná benzo(a)pyrenem obsahuje 1-10 5 −10 6 bází. Byla provedena chemická syntéza finálních karcinogenů z řady PAU , zejména dihydrodiolepoxidů oblasti zálivu benzo(a)pyrenu a benzo(a)anthracenu .
Mnoho aromatických aminů a amidů se široce vyrábí v průmyslu barviv a používají se v různých průmyslových odvětvích a v každodenním životě. Proto je naléhavě nutné studium jejich možné karcinogenity [4] . Karcinogenita aromatických aminů (příčina rakoviny močového měchýře u pracovníků zabývajících se výrobou barviv) byla poprvé prokázána koncem minulého století v Německu [4] .
Tato skupina zahrnuje následující sloučeniny:
Nyní bylo prokázáno, že ne všechny aromatické aminy jsou karcinogeny. Ke vzniku karcinogenních metabolitů aromatických aminů dochází pouze na určité pozici aminoskupiny v aromatickém kruhu, např. 2-naftylamin (2-HA) je jedním z nejsilnějších karcinogenů pro lidský organismus, zatímco 1-naftylamin má vůbec žádnou karcinogenní aktivitu [5] .
Karcinogenní účinek aromatických aminůAromatické aminy patří do kategorie karcinogenů , které mají resorpční účinek [4] .
Z hlediska nebezpečnosti pro lidské zdraví se tato kategorie chemikálií dostává do popředí spolu s všudypřítomnými polycyklickými aromatickými uhlovodíky . Nyní je známo více než 100 karcinogenních nitrosaminů.
Spolu s toxicitou a karcinogenitou jsou tyto látky také teratogenní [6] a mutagenní a mohou významně ovlivnit syntézu DNA , RNA a proteinů . Pokusy vysvětlit tyto biologické a biochemické účinky se soustředily na mechanismy a produkty jejich rozkladu a jejich následné reakce s buněčnými složkami, zejména makromolekulami . Stejně jako v případě všech ostatních chemických karcinogenů jsou tyto účinky zprostředkovány elektrofilními reakcemi s buněčnými složkami [7] a na tomto základě lze N-nitrososloučeniny rozdělit do skupin II: ty, které produkují elektrofily během spontánního rozpadu (např. nitrosamidy) a ty, které jsou chemicky stabilnější a vyžadují metabolickou aktivaci k zahájení štěpení (jako v případě nitrosaminů ).
Nejvíce studované jsou alkylační reakce nitrososloučenin s nukleofilními centry v buněčných makromolekulách, především s nukleovými kyselinami . Dochází také k alkylaci proteinů. Jsou známa data, že tuky mohou být také alkylovány . Reakcím jiným než alkylace byla věnována relativně malá pozornost, ale v některých případech jsou možné karbomoylační reakce a další.
Mnoho N-nitrososloučenin je stejně mutagenních jako karcinogenních . Chemicky nestabilní amidové deriváty , zejména N-methyl-N'-nitro-N-nigrosoguanidin, jsou velmi účinnými mutageny ve všech běžných mikrobiálních testovacích systémech, ale chemicky stabilnější nitrosaminy nikoliv. Tyto skutečnosti lze vysvětlit široce rozšířeným názorem, že nitrososloučeniny nejsou samy o sobě biologicky aktivní, ale produkují svůj účinek prostřednictvím chemicky reaktivních meziproduktů. Posledně jmenované mohou vznikat jak s pomocí enzymů, tak bez nich.
Metabolismus
nitrososloučenin Chemicky stabilní nitrososloučeniny jsou v těle po podání rychle degradovány, přičemž metabolismus probíhá primárně (i když ne výhradně) v játrech . Enzymy spojené s výměnou N-nitrososloučenin mají stejné vlastnosti jako dobře známé skupiny enzymů (mikrozomální hydroxylázy ), které jsou zodpovědné za výměnu většiny sloučenin tělu cizích. Tyto reakce snižují toxicitu látek a jsou tak prospěšné. Ale někdy, jako v případě nitrosaminů, dochází k opaku, a to: produkty štěpení jsou toxičtější a / nebo karcinogenní než původní sloučeniny.
Některé kovy, zejména chrom , berylium , nikl , kobalt a kadmium , mají genotoxickou karcinogenitu. Stupeň jejich karcinogenní aktivity a cílové orgány jsou do značné míry určeny rozpustností v tkáňových tekutinách a cestami vylučování z těla [1] . Tato vlastnost je zvláště výrazná u šestimocného chrómu . Rozdíl v karcinogenní aktivitě je určen biologickou dostupností kovových derivátů: potenciálně nejaktivnější sloučeniny obsahují karcinogenní kovové ionty , které mohou snadno proniknout do buněk a reagovat s molekulou DNA .
Další typ karcinogeneze je spojen s vystavením těla přírodním a syntetickým silikátům. Liší se strukturou krystalové mřížky, obsahem kovových iontů, ale běžná je přítomnost oxidů křemíku. Látky s vláknitou strukturou mají karcinogenní vlastnosti.