Chlorambucil

Chlorambucil  je cytostatikum s alkylačním účinkem. Derivát bis-β-chlorethylaminu.

Farmakologické působení

Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu a působí jako bifunkční alkylační činidlo. Alkylace probíhá tvorbou vysoce aktivních ethyleniminových radikálů. Pravděpodobně dochází k zesítění ethyleniminových radikálů se šroubovicí DNA a následnému narušení procesu replikace DNA.

Farmakokinetika

Lék se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu. Cmax (492±160 ng/ml) je dosaženo 0,25−2 hodiny po požití. Průměr T1/2 je 1,3 ± 0,5 hod. Komunikace s plazmatickými proteiny je 99%. Po požití chlorambucilu značeného 14C je maximální radioaktivita v plazmě pozorována po 40-70 minutách. Chlorambucil se vylučuje z krevní plazmy v průměru po 1,5 hodině. Je rychle a úplně metabolizován v játrech (metabolismus je spojen s S-oxidací postranního řetězce kyseliny máselné) na farmakologicky aktivní metabolit fenyloctového yperitu (kyselina bis-2-chlorethyl-2(4-aminofenyl)-acetylová). Vylučuje se ledvinami - 15-60%. T1/2 je v průměru 1,8 ± 0,4 hod. AUC kyseliny bis-2-chlorethyl-2(4-aminofenyl)acetylové je přibližně 1,33krát vyšší než AUC chlorambucilu, což potvrzuje alkylační aktivitu metabolitu. Špatně proniká přes BBB . Prochází placentární bariérou.

Indikace pro použití chlorambucilu

• lymfogranulomatóza (Hodgkinova choroba);
• maligní lymfomy (včetně lymfosarkomu);
• chronická lymfocytární leukémie;
• Waldenstromova makroglobulinémie.

Dávkovací režim

Při lymfocytární infiltraci kostní dřeně nebo v případě hypoplazie kostní dřeně by denní dávka chlorambucilu neměla překročit 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti.

Chlorambucil je obvykle jednou ze složek kombinované terapie, a proto je třeba při volbě dávek a režimu podávání léků vycházet z odborné literatury. Chlorambucil se užívá ústy. Tablety by se neměly dělit na části.

Lymfogranulomatóza

Ve formě monoterapie se chlorambucil obvykle užívá v dávce 0,2 mg/kg po dobu 4-8 týdnů.

Non-Hodgkinovy ​​lymfomy

Jako monoterapie se chlorambucil obvykle používá zpočátku v dávce 0,1-0,2 mg/kg po dobu 4-8 týdnů; pak se udržovací léčba provádí buď v nižší denní dávce, nebo v přerušovaných kúry.

Chronická lymfocytární leukémie

Počáteční dávka chlorambucilu je 0,15 mg/kg, dokud celkový počet bílých krvinek neklesne na 10 000/µl. 4 týdny po ukončení prvního léčebného cyklu lze léčbu obnovit udržovací dávkou 0,1 mg/kg.

Waldenströmova makroglobulinémie

Lékem volby je chlorambucil. Počáteční dávka je 6–12 mg/kg denně a po rozvoji leukopenie se doporučuje přejít na udržovací léčbu v dávce 2–8 mg/kg denně po neomezenou dobu.

Maligní onemocnění lymfatického systému u dětí

Chlorambucil lze použít k léčbě Hodgkinovy ​​choroby a non-Hodgkinových lymfomů u dětí za použití stejných režimů jako u dospělých.

Vedlejší účinek

Stanovení frekvence: velmi často (> 1/10), často (od> 1/100 do <1/10), někdy (od> 1/1000 do <1/100) zřídka (od> 1/10000 do <1/ 10) 1000), extrémně vzácné (<1/10000). Na straně hematopoetického systému: velmi často - leukopenie (reverzibilní, pokud je lék zastaven včas), trombocytopenie, lymfopenie, neutropenie, pokles hemoglobinu; extrémně zřídka - nevratná inhibice funkce kostní dřeně. Z gastrointestinálního traktu: často - nevolnost, zvracení, průjem, ulcerace ústní sliznice; zřídka - hepatotoxický účinek toxicko-alergické geneze (hepatonekróza nebo cirhóza, cholestáza, žloutenka). Z dýchacího systému: extrémně vzácně - intersticiální plicní fibróza (při dlouhodobém užívání chlorambucilu), intersticiální pneumonie. Alergické reakce: někdy - kožní vyrážka; zřídka - vyrážka podobná kopřivce, angioedém; extrémně vzácně - erythema multiforme exsudativní (Stevens-Johnsonův syndrom), toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom). Z nervového systému: často - křeče u dětí s nefrotickým syndromem; zřídka - lokální a / nebo generalizované křeče u dětí a dospělých užívajících chlorambucil v terapeutických dávkách denně nebo cykly vysokodávkové pulzní terapie; extrémně vzácně - nejistota při chůzi, třes, svalové záškuby, periferní neuropatie, paréza, agitovanost, zmatenost, těžká slabost, úzkost, halucinace. Z močového systému: extrémně vzácně - aseptická cystitida. Ostatní: léková hypertermie, hyperurikémie nebo nefropatie v důsledku zvýšené tvorby kyseliny močové (důsledek rychlého rozpadu buněk), menstruační nepravidelnosti, sekundární amenorea, azoospermie, sekundární malignita.

Kontraindikace použití chlorambucilu

• těhotenství;
• období kojení;
• přecitlivělost na kteroukoli složku tohoto léku.

S opatrností (je nutné porovnat riziko a přínos) - inhibice funkce kostní dřeně (těžká leukopenie, trombocytopenie a anémie); plané neštovice (aktuálně nebo nedávno), pásový opar, akutní infekční onemocnění virové, plísňové a bakteriální povahy, infiltrace kostní dřeně nádorovými buňkami, dna (anamnéza), urolitiáza urátová, úraz hlavy (anamnéza), epilepsie (anamnéza) ), závažné onemocnění jater a ledvin.

Použití chlorambucilu během těhotenství a kojení

Chlorambucil je kontraindikován během těhotenství a kojení.

Aplikace pro porušení jaterních funkcí

S opatrností (je nutné porovnat riziko a přínos) těžké jaterní onemocnění.

Žádost o porušení funkce ledvin

S opatrností (je nutné porovnat riziko a přínos) - těžké onemocnění ledvin.

Použití u dětí

Chlorambucil lze použít k léčbě Hodgkinovy ​​choroby a non-Hodgkinových lymfomů u dětí za použití stejných režimů jako u dospělých.

Speciální pokyny

Chlorambucil je cytotoxická látka, která by měla být používána pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním těchto léků. S neporušeným vnějším obalem je kontakt tablet chlorambucilu s pokožkou neškodný. Dělení tablet je zakázáno. Při užívání tablet chlorambucilu je třeba dodržovat doporučení pro použití cytotoxických léků. Protože chlorambucil může způsobit ireverzibilní inhibici funkce kostní dřeně, je během léčby nutné systematicky (nejméně 2-3x týdně) provádět kompletní krevní obraz s počtem buněk periferní krve. Při použití v terapeutických dávkách chlorambucil inhibuje tvorbu lymfocytů a v menší míře ovlivňuje počet neutrofilů a krevních destiček a také hladinu hemoglobinu. Není třeba přestat užívat chlorambucil při prvních známkách poklesu počtu neutrofilů, je však třeba pamatovat na to, že pokles počtu neutrofilů může pokračovat po dobu 10 dnů nebo déle po poslední dávce. U pacientů dříve léčených cytotoxickými léky nebo podstupujících radioterapii je chlorambucil předepisován nejdříve 1,5–2 měsíce po ukončení předchozí léčby, pokud není přítomna závažná leukopenie, trombocytopenie a anémie. Děti s nefritickým syndromem, pacienti užívající vysokodávkovou pulzní terapii chlorambucilem a pacienti s anamnézou záchvatů by měli být během léčby chlorambucilem pod pečlivým lékařským dohledem, protože u nich může být zvýšené riziko rozvoje záchvatů. Pacienti s poruchou renální exkreční funkce by měli být pečlivě sledováni, protože se u nich může rozvinout výraznější myelosuprese spojená s azotemií. Při zvýšení koncentrace kyseliny močové v krevním séru se doporučuje použití látek alkalizujících moč. Rozvoji nefropatie lze předejít dostatečným příjmem tekutin nebo v případě potřeby podáním alopurinolu. Pacientům s těžkou poruchou funkce jater by měly být podávány nižší dávky. Vzhledem k tomu, že použití alkylačních látek je spojeno s výrazným zvýšením výskytu akutní leukémie, je při předepisování chlorambucilu nutné vyvážit riziko akutní leukémie s potenciálním terapeutickým účinkem tohoto léku. Pacientky ve fertilním věku by měly používat spolehlivé metody antikoncepce.

Předávkování

Příznaky

Reverzibilní pancytopenie, podrážděnost, ataxie, recidivující grand mal záchvaty. Konkrétní antidotum není známo.

Léčba

Okamžitý výplach žaludku, sledování a udržování vitálních tělesných funkcí, pečlivé sledování krevních testů a obecná podpůrná opatření, včetně transfuze krve nebo krevních složek, pokud je to indikováno. Dialýza není účinná.

Drogové interakce

Při současném použití s ​​léky, které inhibují hematopoézu, je možné zvýšit myelotoxicitu. Při současném užívání s přípravky proti dně je nutná úprava jejich dávkování (chlorambucil může zvýšit koncentraci kyseliny močové v krvi). Tricyklická antidepresiva, stejně jako haloperidol, maprotilin, inhibitory monoaminooxidázy, fenothiaziny, thioxantheny, mohou snižovat práh záchvatů a zvyšovat riziko záchvatů. Léky, které se extenzivně váží na plazmatické proteiny, zvyšují toxicitu chlorambucilu (konkurence na úrovni vazby na proteiny). U inaktivovaných virových vakcín - snížení produkce protilátek v reakci na zavedení vakcíny; s živými virovými vakcínami - zintenzivnění procesu replikace vakcinačního viru, zesílení jeho vedlejších/nežádoucích účinků a/nebo snížení tvorby protilátek.