Temozolomid

Temozolomid (Temozolomide, také známý pod obchodními názvy Temobel , Temodal , Temodex , Temomid , Temcital ) je cytostatické protinádorové chemoterapeutikum alkylačního typu účinku . Derivát tetrazinu.

Farmakologie

Farmakologické působení - protinádorové, alkylační, imunosupresivní. V systémové cirkulaci při fyziologických hodnotách pH podléhá rychlé chemické přeměně na cytotoxický monomethyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxický účinek MTIK je způsoben alkylací guaninu v polohách O6 a N7 (dodatečně) s následným spuštěním mechanismu aberantní redukce methylového zbytku. Porušuje strukturu a syntézu DNA, buněčný cyklus.

Při perorálním podání se rychle a úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu. Cmax je dosaženo po 0,5-1,5 hodinách (nejdříve - po 20 minutách), příjem potravy snižuje Cmax o 33 %, AUC - o 9 %. Slabě se váže na krevní bílkoviny (10-20%). Prochází BBB, proniká do mozkomíšního moku. Není metabolizován v játrech. T1/2 z plazmy - 1,8 hod. Clearance, distribuční objem a T1/2 nezávisí na dávce. Plazmatická clearance nezávisí na věku, funkci ledvin, kouření. Je vylučován převážně ledvinami, 5-10 % - nezměněn, zbytek - ve formě hydrochloridu 4-amino-5-imidazol-karboxamidu a neidentifikovaných polárních metabolitů.

AUC je vyšší u dětí než u dospělých. Maximální tolerovaná dávka na léčebný cyklus u dětí i dospělých je však stejná – 1000 mg/m 2 . Na pozadí zhoršené funkce jater mírné nebo střední závažnosti se farmakokinetické parametry nemění.

V preklinických studiích u potkanů ​​a králíků léčených dávkou 150 mg/m 2 byly zaznamenány toxické a teratogenní účinky na plod.

Aplikace látky Temozolomide

Maligní gliom (multiformní glioblastom, anaplastický astrocytom) v přítomnosti recidivy nebo progrese onemocnění po standardní terapii; rozšířený metastázující maligní melanom (1. linie terapie).

Kontraindikace

Hypersenzitivita, včetně dakarbazinu, těžká myelosuprese, těhotenství, kojení.

Omezení aplikace

Věk do 3 let s multiformním glioblastomem a do 18 let s maligním melanomem (účinnost a bezpečnost použití nebyla stanovena).

Použití v těhotenství a kojení

Kontraindikováno v těhotenství (žádné klinické zkušenosti), pokud je to nutné, jmenování by mělo pacienta upozornit na možné riziko pro plod.

Kategorie účinku na plod podle FDA - D.

V době léčby by mělo být kojení ukončeno (údaje o průniku do mateřského mléka nejsou k dispozici).

Nežádoucí účinky látky Temozolomide

Z nervového systému a smyslových orgánů: únava (22 %), bolest hlavy (14 %), ospalost (6 %), 2-5 % - astenie, malátnost, závratě, parestézie, poruchy chuti. Ze strany kardiovaskulárního systému a krve (hematopoéza, hemostáza): trombocytopenie (19 %) a neutropenie (17 %) stupně 3 nebo 4 u pacientů s gliomem (s hospitalizací a/nebo vysazením léčby u 8 % a 4 % případů), u pacientů s melanomem - 20 % a 22 % (s hospitalizací a/nebo vysazením léčby ve 3 % a 1,3 % případů), reverzibilní myelosuprese (během prvních cyklů léčby, s max. mezi 21 a 28 dny). Na straně trávicího traktu: nevolnost (43 %) a zvracení (36 %) střední nebo mírné závažnosti (ne více než 5 záchvatů zvracení za den), těžká nevolnost a zvracení (4 %), zácpa (17 %) , anorexie (11 %), průjem (8 %), 2-5 % - dyspepsie. Alergické reakce: vyrážka (6%), 2-5% - svědění. Ostatní: horečka (6%), 2-5% - bolestivý syndrom, včetně bolesti břicha, dušnost, zimnice, alopecie, hubnutí.

Interakce

Současné užívání látek tlumících kostní dřeň zvyšuje pravděpodobnost myelosuprese. Kyselina valproová snižuje clearance temozolomidu.

Předávkování

Příznaky

Leukopenie , trombocytopenie (s jednorázovou dávkou 1000 mg/m 2 nebo více).

Léčba

podpůrná terapie.

Způsob podání a dávky

Uvnitř, na lačný žaludek, alespoň 1 hodinu před jídlem; Tobolky spolkněte celé a zapijte sklenicí vody. Dospělí a děti starší 3 let, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii: počáteční dávka je 200 mg/m 2 1krát denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů ve 28denním léčebném cyklu. U pacientů, kteří již dříve podstoupili chemoterapii, je počáteční dávka 150 mg / m 2 s následným zvýšením ve druhém cyklu na 200 mg / m 2 (pokud 1. den dalšího cyklu není počet neutrofilů nižší než 1,5 10 9 / l a počet krevních destiček - ne méně než 100 10 9 / l). Kurz pokračuje až do progrese onemocnění (maximálně 2 roky).

Preventivní opatření týkající se temozolomidu

Použití je možné pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s chemoterapií. Léčba je zahájena, pokud je počet neutrofilů alespoň 1,5 10 9 / l, krevní destičky - alespoň 100 10 9 / l. Před léčbou a během ní je nutný klinický krevní test: 22. den, tj. 21. den po první dávce (nejpozději však 48 hodin po tomto dni) a poté 1krát týdně, dokud počet neutrofilů nedosáhne 1,5 10 9 /l a počet krevních destiček - 100 10 9 /l. Pokud je počet neutrofilů nižší než 1,0 10 9 /l nebo krevních destiček nižší než 50 10 9 /l během kteréhokoli cyklu léčby, je nutné v dalším cyklu dávku snížit (minimální doporučená dávka je 100 mg/m 2 ).

Ženy ve fertilním věku, stejně jako muži, musí během léčby a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Mužům se doporučuje, aby před léčbou vyhledali radu ohledně kryokonzervace spermií kvůli možnému riziku nevratné neplodnosti.

Používejte s opatrností u pacientů starších 70 let (zvýšené riziko rozvoje neutro a trombocytopenie ) a u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a ledvin. Pokud se prášek z poškozené tobolky dostane na kůži nebo sliznice, je třeba jej okamžitě a důkladně omýt vodou. Zkušenosti s gliomem u dětí starších 3 let jsou omezené.

Používejte opatrně při práci u řidičů vozidel a osob, jejichž povolání je spojeno se zvýšenou koncentrací pozornosti.

Speciální pokyny

Antiemetika se užívají před nebo po užití temozolomidu. Při silném zvracení (více než 5 záchvatů během 1 dne) je nutná předběžná antiemetická léčba.