Perfosfamid

Perfosfamid (obchodní název Pergamid ) je 4-hydroperoxycyklofosfamid .

Podle chemické struktury patří perfosfamid současně k derivátům oxazafosforinu a k diamidofosfátům a k derivátům bis-β-chlorethylaminu .

V živých buňkách perfosfamid (4- hydroperoxycyklofosfamid ) rychle podléhá redukčnímu metabolismu za vzniku 4-hydroxycyklofosfamidu , sloučeniny, která je také hlavním jaterním metabolitem dalšího známého cytostatického protinádorového chemoterapeutického léku  , cyklofosfamidu . Na druhé straně 4-hydroxycyklofosfamid částečně tautomerizuje za vzniku aldofosfamidu , se kterým je v dynamické rovnováze. Dále je většina aldofosfamidu metabolizována enzymem aldehyddehydrogenázou na neaktivní karboxycyklofosfamid. Část aldofosfamidu je však hydrolyzována buněčnými fosfatázami za vzniku dvou přímo cytotoxických sloučenin, hořčice a akroleinfosforamidu .

Perfosfamid má několik nezávislých použití v onkologii a hematologii , na rozdíl od původní sloučeniny, cyklofosfamidu .

Perfosfamid se používá zejména k „očištění“ odebrané kostní dřeně nebo hematopoetických kmenových buněk dárce od lymfocytů a jejich prekurzorů před samotnou transplantací odebrané buněčné hmoty příjemci. Zároveň jsou zachovány pro příjemce tolik potřebné myeloidní kmenové buňky-progenitory (CD34-pozitivní buňky). Tento postup se provádí za účelem snížení šance, že se u příjemce vyvine závažná GVHD ("nemoc štěpu proti hostiteli"), která je výsledkem napadení normálních zdravých buněk a tkání hostitele lymfocyty dárce. Funguje to proto, že lymfocyty a lymfoidní buňky obecně jsou mnohem citlivější na aktivní metabolity perfosfamidu (fosforamidový yperit a akrolein ) než myeloidní buňky, a zejména než nejstarší progenitorové kmenové buňky (které při takovém zpracování kostní dřeně nebo hematopoetické kmenové buňky přetrvávají, přežívají). Tato praxe „očištění“ kostní dřeně nebo hematopoetických kmenových buněk dárce od lymfocytů před jejich transplantací příjemci pomocí léčby perfosfamidem však zároveň snižuje pravděpodobnost rozvoje těžké GVHD, a zároveň snižuje prospěšnost a nutnost pro terapeutický účinek transplantace RTL ( reakce štěpu proti leukémii/lymfomu).”) nebo RTO („graft-versus-tumor”). Kromě toho tato praxe také snižuje šance na úspěšné přihojení v hostitelském organismu. Faktem je, že pro úspěšné přihojení transplantátu kostní dřeně nebo hematopoetických kmenových buněk musí transplantát obsahovat alespoň několik dárcovských lymfocytů, které by byly schopny potlačit lymfocyty hostitele (a tím snížit riziko odmítnutí transplantátu), „vyčistit místo“ v kostní dřeni pro krvetvorné buňky dárce a chránit je před agresí hostitelských lymfocytů. Proto se v současné době tento postup („očištění“ odebraných kostní dřeně nebo hematopoetických kmenových buněk dárce od lymfocytů před transplantací příjemci in vitro ošetřením odebraných buněk roztokem perfosfamidu) často neprovádí a se nedoporučuje jako součást standardní, rutinní transplantační praxe. Tento postup se však stále někdy používá v případech, kdy je riziko rozvoje těžké potransplantační GVHD vysoké (s neúplně kompatibilním štěpem).

Perfosfamid se také někdy používá k „očištění“ pacientových vlastních (autologních) hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně před jejich opětovnou transplantací (autologní transplantace) od jakýchkoli maligních nádorových buněk, které mohou být obsaženy v materiálu odebraném pacientovi. Perfosfamid zde působí, protože zhoubné nádorové buňky jsou citlivější na alkylaci a poškození DNA a mají menší schopnost opravovat poškození DNA než normální zdravé krvetvorné buňky. Maligní buňky navíc ve srovnání se zdravými buňkami obsahují více enzymů fosfatázy a fosforamidázy , které jsou nezbytné pro intracelulární přeměnu perfosfamidu na jeho aktivní intracelulární metabolity – hořčičný fosforamid a akroilein, a méně enzymu aldehyddehydrogenázy, který je nezbytný pro neutralizaci, inaktivace na neaktivní metabolity. To vše dohromady umožňuje do jisté míry selektivně „očistit“ pacientovi odebraný buněčný materiál od maligních buněk a snížit pravděpodobnost recidivy maligního onemocnění po autotransplantaci.

Protože většina buněk lidského těla, na rozdíl od jaterních buněk, neobsahuje nebo obsahuje ve velmi malých množstvích ty enzymy, které jsou nezbytné pro přeměnu cyklofosfamidu na jeho aktivní jaterní metabolit 4-hydroxycyklofosfamid, původní („mateřská“) sloučenina, cyklofosfamid , nelze přímo použít pro mimotělní protinádorovou nebo antilymfocytární léčbu buněčných hmot. Proto se pro tento účel nepoužívá cyklofosfamid, ale perfosfamid. Účinně „obchází“ nezbytný jaterní krok metabolismu v metabolické dráze aktivace cyklofosfamidu. Další kroky na této cestě - metabolismus perfosfamidu na přímo aktivní fosforamidy hořčice a akroleinu  - probíhají přímo v buňce samotné a nevyžadují účast jater.