Chemoterapie pro maligní novotvary

Chemoterapie zhoubných novotvarů  je jednou z moderních high-tech metod léčby různých typů zhoubných novotvarů zaváděním speciálních chemikálií nebo léků do lidského nebo zvířecího těla , tzv. protinádorových (antineoplastických) chemoterapeutik. Všechny protinádorové chemoterapeutické léky jsou svým principem účinku nejsilnějšími buněčnými jedy nebo toxiny , které mají škodlivý účinek na rychle se dělící buňky zhoubných nádorů s relativně méně negativním škodlivým vlivem na zdravé rychle se dělící buňky a tkáně hostitelského organismu. přenašeč zhoubného nádoru.

Základní rozdíly

Základní rozdíly mezi chemoterapií rakoviny a farmakoterapií a jinými typy chemoterapie jsou následující. Na rozdíl od konvenční farmakoterapie , ve které jsou pouze dva účastníci - farmakologické činidlo (lék) a organismus mu vystavený, v procesu protinádorové chemoterapie jsou až tři účastníci - chemoterapeutikum, hostitelský organismus (přenašeč zhoubný nádor) a podléhají zabíjení, destrukci (eradikaci) nebo ablaci) klonu maligních nádorových buněk. Právě jejich komplexní komplexní interakce rozhoduje o výsledku chemoterapie u zhoubných nádorů, o jejím úspěchu či neúspěchu. Při plánování chemoterapie zhoubných nádorů proto onkologové a hematologové musí vzít v úvahu jak vlastnosti pacientova těla (věk, celkový somatický stav, přítomnost nebo nepřítomnost určitých orgánových lézí, které předurčují potenciální schopnost pacienta snášet navrhované chemoterapii bez život ohrožujících vedlejších účinků a zároveň získat požadovaný terapeutický efekt) a biologické vlastnosti nádoru, vyplývající z rysů jeho histologické struktury a cytoarchitektoniky, z jeho cytogenetiky (přítomnost určitých chromozomálních rozpadů a přestaveb ) a z jeho imunofenotypu (expresní vzor určitých genů a proteinů) a předurčující znaky jeho chemosenzitivity a také vzorce kinetiky nádorového růstu, metastáz a šíření (diseminace) konkrétního nádoru.

Cíle a cíle

Cílem chemoterapie zhoubných nádorů je co nejúplnější zničení, usmrcení (eradikace) nebo alespoň inhibice růstu, reprodukce a metastázování klonu maligních buněk s co nejmenším možným nebo alespoň podmíněně přijatelným poškozujícím účinkem na hostitelský organismus.

Zásah do řetězce patogeneze nádorového procesu (například normalizace procesu zrání a diferenciace maligních buněk a jejich přeměna zpět na normální) se při protinádorové chemoterapii zásadně nevyskytuje. To je rozdíl mezi situací u protinádorové chemoterapie a situací například u farmakoterapie hypertenze nebo klinické deprese , kde léky působí na již známé biochemické poruchy (tedy na určité vazby v patogenezi zmíněných onemocnění) a korigují jim. Nevyskytuje se při protinádorové chemoterapii a stimulaci přirozených mechanismů sanogeneze . Horší je, že přirozená protinádorová imunita , která je jedním z potenciálních mechanismů sanogeneze u maligních nádorů, je výrazně ovlivněna chemoterapií nádorů, stejně jako další imunitní funkce organismu. Je to dáno tím, že imunokompetentní buňky patří spolu s dalšími krvetvornými buňkami mezi rychle se dělící buňky těla, a proto účinky protinádorových chemoterapeutických léků trpí více jiných zdravých buněk (ale stále méně než buněk maligních).

Normalizace vitální aktivity a zlepšení funkcí organismu jako celku a postižených orgánů a systémů zvláště, zlepšení kvality života pacienta při chemoterapii nádorů je dosaženo sekundárně v důsledku destrukce nebo redukce ve velikosti nebo inhibici růstu a metastázování samotné příčiny, která toto onemocnění způsobila  – zhoubného nádoru.

Rozdíly od jiných typů chemoterapie

Chemoterapie u zhoubných nádorů se také zásadně liší od jiných typů chemoterapie, zejména od chemoterapie infekcí (antibakteriální, antimykotická, antiprotozoální, antivirová, antituberkulotická atd. chemoterapie) a od chemoterapie parazitárních invazí (například anthelmintická chemoterapie).

Faktem je, že při chemoterapii infekcí a parazitárních invazí se objekt, který má být zničen, zásadně liší svými biologickými vlastnostmi, anatomickou strukturou , fyziologií a biochemií a souborem DNA , který je na evolučním vývoji mnohem nižší než u lidí a vyšších zvířat. žebřík , dosti primitivní organismus – ať už je to bakterie , houba , prvok , virus nebo helmint .

To předurčuje možnost jeho vcelku bezpečné destrukce s minimálním nebo velmi mírným poškozením buněk a tkání hostitelského organismu, v důsledku využití metabolických vlastností parazita nebo infekčního agens, které hostitelský organismus nemá. Příkladem je blokáda některých anthelmintik hladkého svalstva parazitů, která způsobuje, že se nemohou uchytit na vnitřním povrchu střeva a poskytují možnost mechanického vypuzení ochrnutého helminta s výkaly , při úplné absenci jakýchkoliv účinek stejných anthelmintik na svalový tonus hostitelského organismu. Nebo blokáda bakteriální dihydrofolát reduktázy sulfonamidy s minimálním účinkem na aktivitu dihydrofolát reduktázy v lidských a zvířecích tkáních.

Přitom při antineoplastické (antineoplastické) chemoterapii je objekt, který má být zničen, „vzpurný“, zmutovaný a získává schopnost nepřetržitého a nekontrolovaného dělení (to znamená zhoubnit, jinými slovy získat zhoubné vlastnosti) a zároveň se podařilo uniknout přirozené imunitní kontrole a „trestání“ těla našimi vlastními buňkami.

To předurčuje zásadní nemožnost provádět dnešní protinádorovou chemoterapii bez současného, ​​byť kvantitativně menšího než „trestání“ a zničení klonu zhoubného nádoru, „potrestání“ a ničení zdravých buněk, zejména těch, které se normálně rychle dělí ( krvetvorné buňky , imunokompetentní buňky , buňky kůže a kožních přívěsků ( vlasy , nehty ), epiteliální buňky sliznic trávicího traktu , dýchacích cest a močových cest ). A zásadně nevyhnutelná vyšší toxicita (zejména hematologická a imunologická toxicita), vyšší riziko závažných komplikací a nežádoucích účinků a vyšší mortalita související s léčbou u protinádorové chemoterapie ve srovnání s chemoterapií u infekčních onemocnění a parazitárních zamoření.

Stejné důvody uvedené výše (vysoký potenciál a reálná toxicita protinádorové chemoterapie, vysoká pravděpodobnost a dokonce téměř nevyhnutelné poškození různého stupně zdravých buněk a tkání, zejména rychle se dělících, jako jsou buňky krvetvorné tkáně, kůže a sliznic), omezují oba jednorázová a průběhová, a celková dávka chemoterapeutických léků v průběhu života a celkový počet chemoterapeutických cyklů shora (tzv. „dávku omezující toxicita“) a slouží jako důvod zásadního omezení jejich účinnosti shora . Často je nemožné podat pacientovi teoreticky účinnou dávku chemoterapeutických látek pro jeho onemocnění nebo podat takový počet cyklů chemoterapie, který je pro jeho onemocnění nezbytný, aniž by to způsobilo nepřijatelnou, nepřijatelnou toxicitu, nepřijatelné a nepřijatelné vedlejší účinky a komplikace nebo bez nepřijatelných vysoké riziko úmrtnosti.

Přitom s přihlédnutím k letalitě zhoubných nádorů při absenci jakékoli léčby blížící se 100 % a s přihlédnutím k absenci jakékoli rozumné alternativy dnešní chemoterapie u řady typů zhoubných nádorů, zejména při dostatečné prevalenci nádorový proces (vylučující možnost čistě chirurgického nebo radiačního radikálního řešení problému) a vysoká pravděpodobnost přítomnosti mikrometastáz nebo s původně systémovou povahou nádorového procesu (jako je tomu u hemoblastóz ), nevyhnutelné vedlejší účinky a je třeba se smířit s komplikacemi a smrtelným rizikem moderní chemoterapie a její zásadně omezenou účinností.

Klasifikace protinádorových chemoterapeutických léků

Podle mechanismu účinku

Klasifikace protinádorové chemoterapie

Podle mechanismu účinku se rozlišuje cytostatická a cytotoxická chemoterapie . Cytostatika je založena na použití cytostatik , které inhibují reprodukci (přesněji klonální proliferaci) maligních buněk a způsobují apoptózu buněk, které se vlivem cytostatik nemohou dělit . Cytotoxická chemoterapie je založena na použití léků, které způsobují přímou smrt buněk v důsledku jejich intoxikace a narušení jejich životních funkcí a v důsledku toho nekrózu nádoru .

Podle podmínek je chemoterapie ambulantní a ústavní. Ambulantní chemoterapie se provádí v nízké nebo podmíněně přijatelné dávce a toxicitě, je relativně nízkoemetogenní a má relativně nízký myelosupresivní a imunosupresivní potenciál, nízký potenciál závažných komplikací a mortality, a proto se provádí doma, bez hospitalizace. Lůžková chemoterapie se provádí výhradně ve specializované nemocnici z důvodu vysokého rizika závažných nežádoucích účinků a mortality.

Chemoterapie může být podávána systémově nebo regionálně a lokálně. Systémové metody zahrnují perorální chemoterapii a intravenózní podávání.

Nejběžnější je intravenózní chemoterapie. Na moderních klinikách, pro hladký průběh intravenózní chemoterapie, pacienti často instalují systém infuzních portů do centrálních žil (podklíčkové, jugulární atd.). Tím se zabrání nadměrným lokálním účinkům vysokých koncentrací chemoterapeutických léků na gastrointestinální trakt a na stěny periferních žil, rozvoji regionální mukozitidy v gastrointestinálním traktu, flebitidám periferních žil a nadměrné emetogenitě chemoterapie, která je často problémem při perorálním podání. podávání chemoterapeutických léků nebo při jejich injekčním podání do periferních žil.

Lipozomální chemoterapie je typ metody intravenózní chemoterapie, při které intravenózně podaný chemoterapeutický lék není v roztoku, ale ve speciální suspenzi lipozomů, to znamená, že je uzavřen v mikroskopických liposomech , což zvyšuje biologickou dostupnost chemoterapeutika pro maligní buňky. (jimi zachycení léčiva, průnik léčiva do nádorové tkáně), čímž se zvyšuje účinnost chemoterapie a snižuje její systémová toxicita; příkladem je lipozomální doxorubicin ;

Speciální odrůdou je cílená chemoterapie, při které je nitrožilně podaný chemoterapeutický lék kovalentně chemicky navázán na monoklonální protilátku, která se selektivně váže na specifické buněčné receptory nebo povrchové antigeny , které jsou hojně přítomny (nadměrně exprimovány) právě na povrchu maligních buněk tohoto konkrétního typu. . To zvyšuje specificitu a účinnost chemoterapie a snižuje škodlivý účinek chemoterapeutika na zdravé buňky a tkáně a někdy dokonce umožňuje použití léků, které by jinak byly nadměrně toxické. Příkladem léku cílené chemoterapie je Mylotarg, gemtuzumab ozogamicin , používaný při léčbě akutní myeloidní leukémie .

Při regionální chemoterapii se lék injikuje přímo do zainteresovaného orgánu nebo do nádoru:

Perfuzní chemoterapie neboli chemoperfuze je založena na regionální perfuzi tepen, které vyživují nádor nebo postižený orgán jako celek chemoterapeutickým roztokem. Chemoembolizace je založena na embolizaci tepen, které vyživují nádor, speciálním polymerem obsahujícím částice chemoterapeutika.

U nádorů kůže, přístupných sliznic, nádorů močového měchýře lze provést lokální chemoterapii pomocí lokální aplikace mastí, výplachů, instilací nebo lokálních injekcí chemoterapeutických léků.

Podle cílů sledovaných při jmenování chemoterapie

Koncept chemoprofylaxe (preventivní chemoterapie) lze aplikovat i na konsolidační chemoterapii hemoblastóz (dodatečné cykly nebo cykly chemoterapie předepsané po úspěšném dosažení klinické remise hemoblastózy během indukční chemoterapie, ke konsolidaci účinku, konsolidaci remise a prevenci relapsů) a/ nebo udržovací chemoterapie ( chemoterapie předepsaná po úspěšné indukční a konsolidační chemoterapii u hematologických malignit za účelem udržení remise a prevence recidivy maligního procesu).

Podle časového vztahu k radikální chirurgické nebo radikální radiační intervenci

Podle počtu a složení léků a použitých metod

Podle stupně emetogenity

Podle stupně obecné a specifické orgánové toxicity, snášenlivosti a letálního rizika

Podle intenzity dávky

Podle stupně nezbytnosti nebo vhodnosti chemoterapie

Ve vztahu k existujícím standardním protokolům

Relativně k současnosti

Vedlejší účinky

Vzhledem k tomu, že léky používané k chemoterapii jsou toxické pro dělící se buňky (zpomalují procesy dělení), nežádoucí účinky se nejčastěji objevují u těch tkání, jejichž buňky se rychleji obnovují. Vlasy a nehty přestávají růst a vypadávají. Další vedlejší účinky:

Nevolnost a zvracení

Většina pacientů podstupujících chemoterapii považuje nauzeu a zvracení za nejnepříjemnější vedlejší účinky tohoto typu léčby [2] . Příčinou nevolnosti a zvracení během chemoterapie je přímý emetogenní (zvracení) účinek chemoterapeutik na gastrointestinální trakt, játra a mozek [3] . Rizikové faktory pro rozvoj nevolnosti a zvracení jsou: ženské pohlaví, věk méně než 50 let, kinetóza, abúzus alkoholu [4] [5] , špatná kontrola nevolnosti při dřívějších cyklech chemoterapie, poruchy tekutin a elektrolytů (hypovolemie, hyperkalcémie ), zapojení do procesu gastrointestinálního traktu, jater nebo centrálního nervového systému, zácpa, užívání opiátů, infekční procesy, selhání ledvin.

Závažnost nevolnosti a zvracení závisí na psychickém rozpoložení pacienta během infuze chemoterapeutických léků, na očekávání vývoje těchto nežádoucích účinků. [6] Nejdůležitějším faktorem je míra emetogenity zvolených konkrétních léků [3] [7] a také dávka a způsob podání. Cytarabin ve standardních dávkách tedy zřídka způsobuje nevolnost a zvracení, ale s rostoucími dávkami se frekvence tohoto nežádoucího účinku výrazně zvyšuje. Při použití kombinace chemoterapeutických látek je třeba zvážit dávku a emetogenní potenciál každého léku.

Nejčastěji se nevolnost a zvracení objevují pod vlivem cisplatiny , cyklofosfamidu , doxorubicinu a isofosfamidu , jakož i některých dalších léků, pokud jsou podávány ve velkých dávkách nebo 2 a více dnů po sobě. Pravděpodobnost opožděného zvracení je zvýšená u pacientů s akutním zvracením v anamnéze.

Hlavními prostředky prevence a léčby nevolnosti a zvracení u pacientů na chemoterapii jsou antagonisté dopaminového D2 receptoru (fenothiaziny, butyroferony, substituované benzamidy) a antagonisté serotoninového receptoru (5-HT3: ondansetron , granisetron a dolasetron ). [3] [8] Hlavní výhodou antagonistů 5-HT3 receptoru oproti antagonistům dopaminového D2 receptoru je menší toxicita. [9] [10]

Vypadávání vlasů

Vypadávání vlasů během chemoterapie je spojeno s přímým toxickým účinkem chemoterapeutického léku na vlasové folikuly. Vlasy na hlavě, těle, obočí mohou vypadávat. Alopecie může být úplná nebo částečná, v závislosti na léku a individuální odpovědi pacienta. [11] V každém případě vypadávání vlasů v důsledku chemoterapie výrazně snižuje kvalitu života a sebevědomí pacientů. [12] [13]

Ztrátě vlasů při chemoterapii lze zabránit ochlazením pokožky (hypotermie) speciálním zařízením, jako je vysoušeč vlasů, který se nosí na hlavě. [14] Lokální hypotermie způsobuje vazokonstrikci pokožky hlavy, což znesnadňuje vlasovou toxickou drogu dostat se k vlasovým folikulům.

Podle nezávislých studií [15] chlazení vlasové pokožky účinně a bezpečně zabraňuje vypadávání vlasů při léčbě léky, jako je epirubicin , doxorubicin , taxol , taxotere a další. Úspěch metody závisí také na tom, jak moc se člověk o své vlasy stará.

Podle klinických onkologů[ co? ] , lokální hypotermie pouze oddaluje vypadávání vlasů a statisticky významně nesnižuje ztrátu vlasů po chemoterapii.

Tento nežádoucí účinek je jediný, který sám odezní a neohrožuje život pacienta. Po úspěšném absolvování chemoterapie vlasy vždy dorostou s ještě větší silou.

Zácpa

Zácpa je jednou z hlavních příčin nevolnosti u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním [16] . Prevence a léčba zácpy je velmi důležitá zejména u pacientů užívajících opioidy (které způsobují zácpu jako vedlejší účinek). Je nutné odstranit faktory, které způsobují zácpu.

Laxativa mohou zahrnovat léky, které změkčují stolici, stimulují motilitu a laktulózu. Dávky a režim laxativ by měly být pravidelně kontrolovány, aby se zabránilo závislosti na drogách. Pacientům se doporučuje jíst stravu s vysokým obsahem vlákniny, pokud ji pacient snáší. Objemová činidla by měla být používána s velkou opatrností. Někdy jsou užitečná solná laxativa (citrát hořečnatý, fosforečnan sodný).

Průjem

Průjem je častým nežádoucím účinkem některých protinádorových léků (5-fluorouracil, metotrexát, irinotekan) [3] . Silný průjem vás nutí snížit dávky léků, případně je úplně zrušit. K dokončení kurzu se používá agresivní léčba průjmu silnými prostředky, jako je loperamid.

Kognitivní postižení

Mnoho chemoterapeutických léků má vedlejší účinek na mnestické a intelektuální funkce mozku. Jedním z nejnepříjemnějších účinků po chemoterapii rakoviny prsu je tedy účinek „chemomozgu“ spojený s užíváním chemoterapeutických léků ze skupiny antracyklinů.

V retrospektivní studii Shelli R. Kesler et al. Ve studii s 52 pacientkami, které přežily rakovinu prsu, měly ženy léčené antracykliny horšími úkoly verbální paměti a výraznější změny byly nalezeny v určitých oblastech jejich mozku [17] ve srovnání s pacientkami léčenými neantracykliny nebo neantracykliny. vůbec.

Teratogenní účinek

Chemoterapeutické léky jsou teratogenní . Před zahájením chemoterapie se provádí těhotenský test . Chemoterapeutické léky se vylučují v tělesných tekutinách. Pacienti ve fertilním věku během léčby a 7 měsíců. poté by měla používat antikoncepční metody a vyhnout se líbání . Zdravotnický personál musí přijmout opatření při práci s chemoterapeutickými léky. [osmnáct]

Výzkum

Cílená terapie

Specificky navržená dodávací vehikula mají za cíl zvýšit účinné úrovně chemoterapie pro nádorové buňky a zároveň snížit účinné úrovně pro jiné buňky. To by mělo vést ke zvýšení nádoru nebo snížení toxicity nebo obojímu [19] .

Toxinový imunokonjugát

Toxinový imunokonjugát obsahuje protilátku, lék a linker mezi nimi. Protilátka bude cílit na převážně exprimovaný protein v nádorových buňkách (známých jako nádorový antigen) nebo na buňky, které může nádor využít, jako jsou endoteliální buňky krevních cév. Vážou se na nádorový antigen a jsou metabolizovány, když linker uvolní léčivo do buňky. Tato speciálně navržená aplikační vehikula se liší svou stabilitou, selektivitou a výběrem cíle, ale v podstatě všechna mají za cíl zvýšit maximální účinnou dávku, kterou lze do nádorových buněk dodat [20] . Snížení systémové toxicity znamená, že mohou být také použity u lidí, kteří jsou nemocní a protože mohou nést nová chemoterapeutická činidla, která by byla příliš toxická na to, aby byla podávána tradičními systémovými přístupy.

Literatura

Poznámky

  1. ↑ Paevsky A. Od vraha k mírotvorci: jak hořčičný plyn zničil životy a pak je začal zachraňovat
  2. ↑ Teletaeva G. M. Prevence a léčba gastrointestinálních komplikací farmakoterapie (nevolnost a zvracení, mukositida, průjem) // Praktická onkologie. - 2009. - T. 10. - No. 3. - S. 162-164. (nedostupný odkaz) . Získáno 6. října 2014. Archivováno z originálu 10. října 2014. 
  3. ↑ 1 2 3 4 Ushkalova E. A. Management gastrointestinálních nežádoucích reakcí vyvolaných protirakovinnými léky // Pharmateka. - 2006. - ne. 12. - S. 127.
  4. ↑ Baines MJ. Nevolnost, zvracení a střevní obstrukce. In: Fallon M, O'Neill B, eds.: ABC of Palliative Care. Londýn: BMJ Books, 1998, s. 16-18.
  5. ↑ Wickham R: Nevolnost a zvracení. In: Yarbo CH, Frogge MH, Goodman M, eds.: Cancer Symptom Management. 2. vyd., Sudbury, Mass: Jones and Bartlett Publishers, 1999, str. 228-263.
  6. ↑ Lyles JN, Burish TG, Krozely MG, et al. Účinnost relaxačního tréninku a řízeného zobrazování při snižování averzivity chemoterapie rakoviny. J Consult Clin Psychol 1982;50:509-24.
  7. ↑ Wadler S, Benson AB III, Engelking C, et al. Doporučená doporučení pro léčbu průjmu vyvolaného chemoterapií. J Clin Oncol 1998;16:3169-78.
  8. ↑ Gralla RJ, Osoba D, et al, pro Americkou společnost klinické onkologie: Doporučení pro použití antiemetik: doporučení pro klinickou praxi založená na důkazech. J Clin Oncol 1999;17:2971-94.
  9. ↑ Kaasa S, Kvaly S, Dicato MA, et al. Srovnání ondansetronu s metoklopramidem v profylaxi chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie. Mezinárodní studijní skupina o zvracení. Eur J Cancer 1990;26:311-4.
  10. ↑ De Mulder PH, Seynaeve C, Vermorken JB, et al. Ondansetron ve srovnání s vysokými dávkami metoklopramidu v profylaxi akutní a opožděné nevolnosti a zvracení vyvolaných cisplatinou: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, zkřížená studie. Ann Int Med 1990;113:834-40.
  11. ↑ Chong-SY a kol. Alopecie vyvolaná chemoterapií // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2012. - T. 67. - No. 1. - str. e37-e47.
  12. ↑ McGarvey EL, Baum LD, Pinkerton RC a kol. Psychologické následky a alopecie u žen s rakovinou. Cancer Pract 9(6):283–9 (2001 listopad-prosinec).
  13. ↑ Munstedt K, Manthey N, Sachsse S, et al. Změny sebepojetí a tělesného obrazu během chemoterapie rakoviny vyvolané alopecií. Support Care Cancer 5(2):139–43 (březen 1997).
  14. ↑ Shevelev O. A., Byakhov M. Yu., Chodorovič N. A. VYUŽITÍ HYPOTERMIE SKUPICE PRO PREVENCI ALOPECIE BĚHEM CHEMOTERAPIE // Základní výzkum. - 2006. - ne. 9. - S. 32-106.
  15. ↑ Ron IG a kol. Chlazení pokožky hlavy v prevenci alopecie u pacientů léčených depilační chemoterapií //Podpůrná péče u rakoviny. - 1997. - V. 5. - Č. 2. - S. 136-138.
  16. ↑ Derby S, Portenoy RK: Hodnocení a léčba zácpy vyvolané opioidy. In: Portenoy RK, Bruera E, eds.:Topics in Palliative Care. Svazek 1. New York, NY: Oxford University Press, 1997, str. 95-112.
  17. ↑ Kesler SR, Blayney DW Neurotoxické účinky chemoterapie na bázi antracyklinu vs nonanthracyklinů na kognici u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu //onkologie JAMA. - 2015. - S. 1-8.
  18. ↑ Bezpečnost chemoterapie  . Cancer.org .
  19. ↑ Chidambaram M, Manavalan R, Katthiresan K (2011). „Nanoterapeutika k překonání omezení konvenční chemoterapie rakoviny“. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences . 14 (1): 67-77. DOI : 10.18433/J30C7D . PMID21501554  . _
  20. ↑ Teicher BA, Chari RV (říjen 2011). „Protilátková konjugovaná terapeutika: výzvy a potenciál“. Klinický výzkum rakoviny . 17 (20): 6389-97. DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-11-1417 . PMID22003066  . _
  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie