Chlormethin

Chlormethin ( lat.  Chlormethinum , anglicky  chlormethine , BAN chlormethine ) je historicky první cytostatikum alkylačního typu, derivát bis-β-chlorethylaminu , dusíkatého analogu yperitu .

V USA je chlormethin také známý jako mechlorethamin , což není registrovaný název v USA, a mustine , plyn HN2 , dusíkatý yperit HN2 nebo jednoduše HN2 a pod obchodním názvem Mustargen ) , v zemích bývalého SSSR je také známý jako embikhin

Historie objevu chlormethinu

Zpočátku byly dusíkaté yperity nebo dusíkaté analogy yperitu , dusíkaté analogy yperitu známé jako skupina organických látek obecného vzorce RN-(CH2 - CH2 - Cl) 2 , kde R \u003d buď CH3- , nebo C2H5- , nebo -CH2 - CH2 - Cl . Zájem o tyto látky byl zpočátku motivován možností jejich vojenského využití jako potenciální chemické zbraně. Tyto sloučeniny jsou analogické s "obyčejným" yperitem (sirný yperit) z hlediska obecného jedovatého a silného puchýřnatého působení . Následně však některé dusíkaté analogy yperitu (dusíkaté yperity) našly zcela jiné uplatnění – jako protinádorová cytostatika .

Američtí farmakologové Louis Goodman a Alfred Gilman zkoumali tři různé analogy dusíkatého yperitu jako potenciální terapeutická činidla – takzvaný „plyn HN1“, „plyn HN2“ a „plyn HN3“. S nejlepším poměrem účinnosti/toxicity se „plyn HN2“ nakonec stal lékem nyní známým jako chlormethin, mechlorethamin, mustine nebo mustargen.

Před použitím alkylačních činidel v chemoterapii rakoviny bylo mnoho z nich již známo jako „hořčičný plyn“ ( hořčičný plyn a jeho analogy) používaný jako chemické zbraně puchýřového typu během první světové války . Analogy hořčičného dusíku byly historicky prvními alkylačními činidly používanými v medicíně a prvními příklady moderní chemoterapie rakoviny. Goodman, Gilman a jejich kolegové z Yale začali studovat dusíkaté analogy yperitového plynu v roce 1942 . A krátce po zjištění, že podávání těchto látek vede někdy k výraznému snížení až úplnému vymizení experimentálních zhoubných nádorů u laboratorních myší , byla tato chemoterapeutika koncem téhož roku poprvé testována na lidech . Použití "plynu HN2" - methyl bis-(β-chlorethyl)-amin hydrochlorid (později známý jako chlormethin , aka mechlorethamin nebo mustin , mustargen , embiquin ) a "plyn HN3" - tris-(β-chlorethyl)-amin hydrochloridu pro chemoterapeutickou léčbu pokročilých případů lymfogranulomatózy , lymfomu a lymfosarkomu , leukémie a dalších maligních nádorů, zejména hematologických u dobrovolných pacientů, často vedly k rychlému poklesu nebo dokonce dočasnému úplnému vymizení nádorových mas. Pak však nevyhnutelně došlo k recidivám , a to již s rezistencí na chlormethin („plyn HN2“) a na „plyn HN3“. Vzhledem k vysokému stupni utajení tohoto vývoje, stejně jako vše, co souvisí s výzkumem v oblasti chemických bojových látek , byly výsledky výzkumu Goodmana a Gilmana o protinádorové aktivitě mechlorethaminu a „plynu HN3“ zveřejněny až v roce 1946 . [1] Tyto publikace vyvolaly mezi onkology explozi nadšení a prudký nárůst zájmu o dosud neexistující oblast chemoterapeutické léčby lidských zhoubných nádorů.

Během 25 let po publikaci Goodmana a Gilmana o protinádorové aktivitě chlormethinu („plyn HN2“) a „plynu HN3“ byly syntetizovány desítky nových alkylačních chemoterapeutických látek s výrazně nižší toxicitou (zejména nižší hematologickou toxicitou, nižší schopností způsobit těžkou myelosupresi) a širší spektrum protinádorové aktivity. Zejména bylo zjištěno, že mnoho z nově syntetizovaných alkylačních činidel je užitečných nejen u hemoblastóz, ale také u různých pevných maligních nádorů. K takovým úspěšným vývojům patří například melfalan a cyklofosfamid , které si zachovaly svůj význam a dodnes se široce používají v chemoterapii maligních novotvarů. [2]

Běžný mýtus tvrdí, že Goodman a Gilman údajně přišli s (nebo byli povzbuzeni svými nadřízenými na Yale), aby prozkoumali potenciální vhodnost analogů dusíkatého yperitu jako možných činidel pro chemoterapii rakoviny po incidentu v roce 1943 v Itálii ve městě Bari, kde vojáci a civilisté , kteří přežili vystavení „hořčičnému plynu“ , trpěli dlouhou dobu těžkou leukopenií. Ve skutečnosti však experimenty s chemoterapeutickou léčbou zhoubných nádorů pomocí analogů dusíkatého yperitu, nejprve na zvířatech a poté na lidských dobrovolnících, začaly rok před událostí v Bari, v roce 1942. Gilman se nezmiňuje o tom, že by epizoda Bari měla nějaký význam nebo vliv na jeho a Goodmanův vědecký výzkum protinádorové aktivity analogů dusíkatého yperitu, ačkoli o epizodě jistě věděl. [3] A schopnost yperitu způsobit těžkou leukopenii, myelosupresi a imunosupresi byla známa dlouho před experimenty Goodmana a Gilmana, od roku 1919, od konce první světové války . [2]

Farmakologické působení

Vysoce toxické a vysoce aktivní cytostatikum alkylačního typu s převládající aktivitou proti leukemickým buňkám a relativně malou aktivitou proti buňkám solidních nádorů .

Indikace

Lék je účinný u akutní a chronické myelo- a lymfocytární leukémie , lymfo- a retikulosarkomu , lymfogranulomatózy , mycosis fungoides, částečně u malobuněčného karcinomu plic .

V současné době se využívá především při léčbě lymfogranulomatózy v systému komplexní terapie. V léčbě jiných nádorů a hemoblastóz se prakticky nepoužívá, protože nemá žádné výhody oproti modernějším, účinnějším a méně toxickým cytostatikům. V Rusku není v současné době registrován jako droga .

Způsob podání a dávky

Podejte mechlorethamin intravenózně. Při šokové technice se podává po dobu 4 dnů v celkové dávce 0,4 mg/kg (0,1 mg/kg za den) nebo 0,4 mg/kg jednou. Někdy používají frakční metodu: lék se podává v dávce 5-6 mg třikrát týdně; celková dávka (pro 8-20 injekcí) je 40-120 mg.

Léčba je ukončena s poklesem obsahu leukocytů v krvi na 2,5 - 3 x 10 ^ 9 / l.

Mechloretamin může být také injikován do serózních dutin (0,2 mg/kg v 10-50 ml izotonického roztoku chloridu sodného ) v přítomnosti výpotku obsahujícího nádorové buňky.

Léčba mechloretaminem by měla být prováděna pod pečlivým lékařským dohledem.

Při užívání léku se mohou vyskytnout komplikace a nežádoucí účinky spojené s jeho lokálně dráždivými vlastnostmi a celkovými toxickými účinky, zejména vlivem na krvetvorbu .

Při intravenózním podání mechlorethaminu je třeba dbát na to, aby se roztok nedostal pod kůži , protože by mohlo dojít k infiltraci a nekróze tkáně . Doporučuje se kapání vysoce zředěných roztoků mechlorethaminu žilním katetrem o velkém průměru umístěným do centrální žíly (například podklíčkové ). Jet zavedení je také lepší provést v centrálních než periferních žilách.

Pokud se roztok dostane do podkožní tukové tkáně , je třeba do tohoto místa okamžitě vstříknout velké množství izotonického roztoku chloridu sodného. Při výskytu infiltrátu se používají obklady .

Měli byste být velmi opatrní, aby se roztoky léku nedostaly na sliznice a kůži pacienta a zdravotnického personálu. Pokud k tomu dojde, lék by měl být okamžitě omyt velkým množstvím vody.

Před zavedením mechlorethaminu je povinná antiemetická premedikace jedním z léků setronové skupiny, dexamethasonem a metoklopramidem .

Při léčbě mechlorethaminem je nutné sledovat změny krevního obrazu. Závažnou komplikací při předávkování lékem může být hluboká suprese funkce kostní dřeně s prudkým potlačením krvetvorby až po fenomén aplazie krvetvorné tkáně (s fatálním koncem).

Při léčbě frakčními dávkami mechlorethaminu je účinek na leuko- a trombocytopoézu méně výrazný.

Poznámky

1. ↑ Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W., Goodman MJ, Gilman AZ, McLennan MT Terapie hořčičným  dusíkem  // JAMA . - 1946. - Sv. 132 , č.p. 3 . - str. 126-132 . - doi : 10.1001/jama.1946.02870380008004 .
2. ↑ 1 2 Scott RB Cancer chemoterapie – prvních dvacet pět let  (anglicky)  // Br Med J.  : journal. - 1970. - Sv. 4 , ne. 5730 . - str. 259-265 . - doi : 10.1136/bmj.4.5730.259 . — PMID 4319950 .
3. ↑ Gilman A. První klinická zkouška dusíkatého yperitu  (neopr.)  // Am J Surg .. - 1963. - V. 105 , č. 5 . - S. 574-578 . - doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . — PMID 13947966 .

Odkazy

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)