Fotemustin

Fotemustin  je cytostatické protinádorové chemoterapeutikum alkylačního typu účinku . Derivát nitrosomočoviny .

Farmakologické působení

Cytostatické antimitotické protinádorové léčivo ze skupiny derivátů nitrosomočoviny s alkylačním a karbamilačně působícím účinkem. Experimentálně byla potvrzena výrazná protinádorová aktivita fotemustinu. Složení molekuly fotemustinu zahrnuje bioizomer alaninu (kyselina amino-1-ethylfosfonová), který podporuje pronikání léčiva do buněk a průchod přes BBB.

Farmakokinetika

Vazba na plazmatické proteiny je nízká (25–30 %). Fotemustin překračuje BBB. Lék je téměř úplně metabolizován. Po intravenózním podání je farmakokinetika eliminace fotemustinu z plazmy mono- nebo bi-exponenciální s krátkým T1/2.

Indikace pro použití fotemustinu

- diseminovaný maligní melanom (včetně mozkových metastáz); - zhoubné nádory mozku.

Dávkovací režim

Při provádění monoterapie se lék používá jako indukční terapie v dávce 100 mg / m2 ve dnech 1, 8 a 15. Podobné kurzy se opakují s intervalem 4-5 týdnů. Jako udržovací terapie se fotemustin podává ve stejné dávce jednou za 3 týdny. V rámci kombinované chemoterapie se lék podává 1. a 8. den v dávce 100 mg/m2. U pacientů užívajících fotemustin je před každým podáním nutné kontrolovat počet krevních destiček, leukocytů a granulocytů v krvi. Pokud se rozvine hematologická toxicita, může být dávka fotemustinu snížena.

Použití v kombinaci s dakarbazinem

Po zavedení fotemustinu a dakarbazinu ve vysokých dávkách během jednoho dne byly zaznamenány případy plicní toxicity (syndrom respirační tísně dospělých). Je třeba se vyhnout současnému užívání dakarbazinu a fotemustinu. Pokud je nutné použít tyto léky v kombinaci, doporučuje se následující terapeutický režim: Indukční terapie: fotemustin v dávce 100 mg/m2 v 1. a 8. den léčby; dakarbazin v dávce 250 mg/m2 15., 16., 17. a 18. den léčby. Pak pauza - 5 týdnů. Udržovací terapie: každé 3 týdny, fotemustin v dávce 100 mg/m2 1. den; dakarbazin v dávce 250 mg/m2 ve dnech 2, 3, 4 a 5.

Pravidla pro přípravu a zavedení řešení

Roztok se připravuje bezprostředně před podáním a používá se ihned po přípravě. Obsah lahvičky se rozpustí ve 4 ml dodaného rozpouštědla a míchá se 2-3 minuty, dokud se prášek úplně nerozpustí. Pro přípravu infuzního roztoku se potřebná dávka dále ředí ve 250 ml 5% roztoku dextrózy (u pacientů s diabetes mellitus lze jako ředící roztok použít 0,9% roztok chloridu sodného). Výsledný roztok je injikován intravenózně po dobu 1 hodiny, chráněn před světlem (lahvička s roztokem je umístěna v neprůhledném pouzdře).

Vedlejší účinek

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky v klinických studiích byly z hematopoetického systému. Opožděná toxicita fotemustinu se projevuje anémií (14 %), trombocytopenií (40,3 %) a leukopenií (46,3 %) a dosahuje maximální závažnosti za 4–5 a 5–6 týdnů po zahájení indukční terapie. Je také možné vyvinout pancytopenii. Hematologická toxicita při užívání fotemustinu se může zvýšit v případě předchozí chemoterapie a/nebo kombinované terapie s jinými léky, které mají toxický účinek na hematopoetický systém. U starších pacientů se mohou projevit výraznější toxické účinky na hematopoetický systém a gastrointestinální trakt. Četnost nežádoucích účinků, které byly zaznamenány během léčby fotemustinem, je uvedena v následujícím stupni: velmi často (> 1/10); často (>1/100, <1/10); zřídka (> 1/1000, <1/100); zřídka (>1/10 000, <1/1000); velmi zřídka (<1/10 000), nespecifikovaná frekvence (četnost nelze vypočítat z dostupných údajů). Na straně hematopoetického systému: velmi často - trombocytopenie, leukopenie (3-4 stupně), anémie (3-4 stupně). Na straně trávicího systému: velmi často - nevolnost a zvracení, které se rozvinou do 2 hodin po zahájení podávání léku, mírné reverzibilní zvýšení aktivity jaterních transamináz, alkalické fosfatázy a koncentrace sérového bilirubinu; často - průjem, bolest břicha; neurčená frekvence - hepatitida. Z nervového systému: zřídka - přechodné neurologické příznaky (porucha vědomí, parestézie, ztráta chuťových vjemů). Z močového systému: zřídka - přechodné zvýšení hladiny močoviny v krevním séru. Na straně kůže a podkoží: zřídka - svědění. Z dýchacího systému: při současném podávání s dakarbazinem byly zaznamenány případy plicní toxicity (syndrom respirační tísně). Místní reakce: často - flebitida v místě vpichu. Jiné: často - horečka. Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně polypů a cyst): Užívání protirakovinných léků a zejména alkylačních sloučenin je spojeno s rizikem rozvoje myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie. Vzácné případy takových komplikací byly popsány při použití fotemustinu ve vysokých kumulativních dávkách samotného a v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, v kombinaci s radiační terapií i bez ní.

Kontraindikace užívání fotemustinu

- kombinované použití s ​​vakcínou proti žluté zimnici; - těhotenství; - období laktace (kojení); - přecitlivělost na fotemustin, léky ze skupiny nitrosomočovina nebo na kteroukoli pomocnou látku. Nedoporučuje se používat u dětí a dospívajících do 18 let, protože účinnost a bezpečnost pro tuto věkovou skupinu nebyla stanovena. Lék by měl být používán s opatrností u pacientů trpících alkoholismem, u pacientů s onemocněním jater, s epilepsií.

Použití fotemustinu během těhotenství a kojení

K dispozici jsou omezené údaje o použití fotemustinu u těhotných žen. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné pro posouzení reprodukční toxicity. Není známo, zda se fotemustin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Proto nelze vyloučit riziko nežádoucích účinků u novorozenců/kojenců. Studie toxicity na zvířatech prokázaly účinky fotemustinu na mužskou plodnost.

Aplikace pro porušení jaterních funkcí

Během léčby fotemustinem se doporučuje systematické sledování jaterních testů (zejména během a po indukční terapii).

Speciální pokyny

Léčba fotemustinem by měla být prováděna pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním protinádorové léčby. Pokud od předchozí léčby cytostatiky uplynuly méně než 4 týdny (a v případě léčby nitrosomočovinami - 6 týdnů), lék se nedoporučuje. Léčba fotemustinem může být provedena pouze v případě, že počet krevních destiček v periferní krvi je alespoň 100 000 / μl a granulocytů - alespoň 2000 / μl. Před každým dalším podáním léku je třeba provést krevní test s vhodnou úpravou dávky v závislosti na hematologických parametrech. Mezi zahájením indukční léčby a zahájením udržovací léčby se doporučuje interval 8 týdnů. Mezi dvěma cykly udržovací terapie je doporučený interval 3 týdny. Jmenování udržovací terapie je možné, pokud je počet krevních destiček v periferní krvi alespoň 100 000 / μl a granulocyty - alespoň 2000 / μl. Doporučuje se pravidelné hodnocení jaterních testů během a po indukční chemoterapii. Muži a ženy během a nejméně 6 měsíců po ukončení by měli používat spolehlivou antikoncepci. Při práci s fotemustinem je třeba dodržovat nezbytná pravidla pro použití a destrukci cytotoxických léků. S fotemustinem by neměly pracovat těhotné ženy. Při práci s drogou se doporučuje používat latexové rukavice a masky. Pokud se roztok dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicemi, je třeba tato místa důkladně omýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu s očima je třeba je vypláchnout velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat vdechování léku. Přípravek obsahuje 80% roztok ethanolu, tzn. 1,3 g ethanolu na 100 mg fotemustinu, což odpovídá 32 ml piva, 13,3 ml vína. Toto množství etanolu může být nebezpečné pro pacienty trpící alkoholismem. Při předepisování léku pacientům s onemocněním jater a epilepsií je třeba také pamatovat na to, že obsahuje ethanol. Toxicita fotemustinu byla srovnávána u pacientů mladších a starších 60 let. Trombocytopenie (3. stupeň), leukopenie (3. stupeň) a gastrointestinální toxicita (3. stupeň) byly významně častější u pacientů starších 60 let. Před podáním fotemustinu se ujistěte, že je IV jehla správně zavedena do žíly, aby nedošlo ke krvácení. V případě krvácení zastavte infuzi, aplikujte intravenózně 5% dextrózu (4 ml/min), znehybněte končetinu a na místo vpichu přiložte ledový obklad, aby se zabránilo difúzi infuzního roztoku.

Vliv na schopnost řídit vozidla a ovládací mechanismy

Studie hodnotící vliv na schopnost řídit vozidla nebyly provedeny. Bezprostředně po užití fotemustinu se však nedoporučuje řídit vozidla a vykonávat jiné potenciálně nebezpečné činnosti, které vyžadují zvýšenou koncentraci a rychlost psychomotorických reakcí.

Předávkování

Specifická antidota při předávkování fotemustinem nejsou známa. Léčba spočívá v zastavení podávání léku a vedení udržovací terapie se zvýšeným monitorováním hematologických parametrů.

Drogové interakce

Interakční charakteristika cytotoxických léků

Pacienti s maligními novotvary mají zvýšené riziko vzniku trombózy, proto jsou jim často předepisována antikoagulancia. Na pozadí užívání antikoagulancií by měla být MHO sledována častěji, protože u těchto pacientů existuje variabilita srážení krve, což je komplikováno rizikem interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovými léky.