Lipoplatina

Lipoplatina nebo nanoplatina (také známá jako lipozomální cisplatina ) je nejnovější cytostatický protinádorový chemoterapeutický lék alkylačního typu ze skupiny platinových léků , který se skládá z emulze nanočástic o průměrném průměru 110 nanometrů .

Chemické složení lipoplatiny

Nanočástice v emulzi lipoplatiny jsou liposomy - drobné lipidové kapsle obsahující molekuly cisplatiny ( Peyronetovy soli nebo cis -dichlordiaminplatina(II) , cis- [Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ]). Takové zařízení snižuje toxicitu lipozomální cisplatiny ve srovnání s konvenční cisplatinou a zvyšuje její protinádorovou aktivitu, což bylo zpočátku prokázáno v sérii experimentů na myších s xenografty lidských nádorů. [1] [2]

Mechanismus účinku lipoplatiny

Nanočástice lipoplatiny se vyhýbají imunitní reakci těla , aniž by byly zachyceny makrofágy a buňkami retikuloendoteliálního systému, cirkulují v biologických tekutinách těla po dlouhou dobu po jedné intravenózní injekci s poločasem asi 120 hodin a jsou schopný extravazace přes poškozený vaskulární endotel u maligních nádorů během procesů angiogeneze aktivních nádorových tkání . [3]

Nanočástice lipoplatiny mají tedy v důsledku výše popsaného mechanismu extravazace liposomů přes poškozený endotel nádorových cév tu vlastnost, že se selektivně hromadí ve tkáni primárního nádoru a jeho metastáz . Studie biopsií lidské tkáně ukázaly, že při použití lipoplatiny, na rozdíl od konvenční cisplatiny, se 20 hodin po infuzi léku vytvoří v nádorové tkáni extrémně vysoká koncentrace platinových iontů , 40-200krát vyšší než koncentrace platinových iontů sousední normální zdravé tkáně, kde angiogeneze neprobíhá tak rychle jako u nádoru, a kde tedy není narušena integrita vaskulárního endotelu. [čtyři]

Po vstupu nanočástic lipoplatiny do nádorové tkáně jsou tyto nanočástice schopny „fúzovat“ ( fúzovat ) s nádorovými buňkami díky hojné přítomnosti speciálního „fuzogenního“ lipidu, tzv. DPPG, na povrchu lipidové dvojvrstvy. obalu nádorové buňky. Alternativní mechanismus pro dodávání nanočástic lipoplatiny do nádorových buněk zahrnuje aktivní endocytózu liposomů s cisplatinou nádorovými buňkami. Existenci a účinnost tohoto mechanismu dodávání lipoplatiny do nádorových buněk dokazují experimenty, při kterých byly lipoplatinové nanočástice obsahující fluorescenčně zbarvené lipidy zavedeny do kultury maligních buněk, načež byly tyto částice (a proces jejich endocytózy) brzy detekovány uvnitř nádorové buňky pomocí fluorescenční mikroskopie . Je třeba poznamenat, že proces absorpce nanočástic lipoplatiny nádorovými buňkami probíhá mnohem rychleji a efektivněji než obdobné procesy v normálních buňkách, protože potřeba nádorových buněk na živiny, a zejména na lipidy, je extrémně vysoká a mnohonásobně překračuje metabolické potřeby normálních zdravých buněk a lipidová dvojvrstva nanočástice umožňuje „oklamat“ nádorovou buňku a pod rouškou lipidové potravy ji „nakrmit“ buněčným jedem, cisplatinou. Tato technologie umožňuje nanočásticím lipoplatiny více či méně selektivně ničit maligní buňky, kvůli jejich větší potřebě živin. Zároveň je buněčná membrána vážnou překážkou úspěšného transportu toxických molekul (a zejména cisplatiny) pro konvenční, nelipozomální varianty chemoterapeutických léků.

Další výhodou lipozomální cisplatiny oproti konvenční cisplatině je její zvýšená odolnost vůči jednomu z mechanismů, které zprostředkovávají vývoj lékové rezistence maligních buněk vůči konvenční cisplatině, a to vakuolizaci a exocytóze molekul cisplatiny, zprostředkované prací tzv. nazývaný „gen vícečetné lékové rezistence“ nebo MDR - gen ( gen vícelékové rezistence , MDR gen ). Nádorové buňky exprimující gen MDR méně pravděpodobně „vyplivnou“ (exocytují) lipozomy obsahující cisplatinu než běžné molekuly cisplatiny, protože tyto lipozomy mylně považují za „potravu“, nikoli za jed. Tudíž rezistence nádoru na lipozomální cisplatinu se nevyvine tak rychle jako na konvenční cisplatinu.

Výsledky klinických studií lipoplatiny

Nemalobuněčný bronchoadenokarcinomatózní karcinom plic

Lipoplatina úspěšně dokončila fázi I, II a III klinických studií na lidech . [5] [6]

Ukázalo se, že lipoplatina (lipozomální cisplatina) je účinnější a méně toxická než konvenční (nelipozomální) cisplatina v kombinaci s paklitaxelem (Taxol) jako chemoterapie u nemalobuněčného bronchoadenokarcinomatózního karcinomu plic (NSCLC).

Výsledky třetí fáze klinických studií lipoplatiny u nemalobuněčného bronchoadenokarcinomatózního karcinomu plic byly publikovány v říjnu 2011 . [7] .

V této studii byla použita lipoplatina v kombinaci s paklitaxelem jako chemoterapie první linie u nemalobuněčného bronchoadenokarcinomatózního karcinomu plic . Tím byla porovnána frekvence dosažení požadovaných klinických účinků (frekvence klinické odpovědi, tedy regrese nádoru nebo inhibice jeho růstu a metastázy) a frekvence a závažnost projevů toxicity u dvou skupin pacientů s NSCLC podobných v demografické a klinické charakteristiky, z nichž jeden dostával liposomální cisplatinu (lipoplatinu) + paklitaxel a druhý - běžnou (nelipozomální) cisplatinu + paklitaxel. Tato studie přesvědčivě prokázala převahu lipoplatiny z hlediska míry klinické odpovědi (míra regrese nádoru) oproti konvenční (nelipozomální) cisplatině. Účinek regrese nádoru byl pozorován u 59,22 % pacientů s NSCLC užívajících lipoplatinu + paklitaxel jako terapii první volby oproti 42,42 % pacientů s NSCLC užívajících konvenční cisplatinu + paklitaxel. Tento rozdíl dosáhl statistické významnosti (p = 0,036). Navíc většina známých závažných toxických účinků cisplatiny, zejména nefrotoxicita , stejně jako těžké zvracení a těžká myelosuprese s rozvojem leukopenie , trombocytopenie a anémie , byly také významně nižší ve skupině pacientů léčených lipoplatinou (lipozomální cisplatinou) s paklitaxelem ve srovnání se skupinou pacientů léčených konvenční cisplatinou s paklitaxelem. Medián přežití u pacientů s NSCLC léčených lipoplatinou plus paklitaxel byl 10 měsíců oproti 8 měsícům u pacientů léčených konvenční (nelipozomální) cisplatinou plus paklitaxelem (p = 0,155). Použití lipozomální cisplatiny (lipoplatiny) v kombinaci s paklitaxelem tedy zvýšilo očekávanou délku života pacientů s NSCLC o 2 měsíce ve srovnání se standardní chemoterapií NSCLC s cisplatinou a paklitaxelem. Medián trvání klinické odpovědi na rozvoj nádorové rezistence a na nástup progrese onemocnění navzdory pokračující léčbě byl 7 měsíců ve skupině lipoplatina + paklitaxel oproti 6 měsícům ve skupině cisplatina + paklitaxel. To znamená, že použití lipozomální cisplatiny (lipoplatiny) v kombinaci s paklitaxelem prodloužilo trvání klinické odpovědi a dobu do progrese nádoru v průměru o 1 měsíc ve srovnání s použitím konvenční cisplatiny v kombinaci s paklitaxelem a rezistence na lipoplatinu s paklitaxelem došlo v průměru o 1 měsíc později ve srovnání se standardní chemoterapií NSCLC. Přestože tento rozdíl nedosáhl statistické významnosti kvůli relativně malému počtu pacientů s NSCLC v této studii, tyto výsledky naznačují možnost, že použití lipoplatiny v kombinaci s paklitaxelem může poskytnout zvýšení celkového 5letého přežití a 5letého přežití bez onemocnění pacientů s NSCLC ve srovnání se standardní chemoterapií první linie (cisplatina a paklitaxel). Tato hypotéza je nyní testována ve větší klinické studii. Navíc mezi pacienty s NSCLC, kteří příznivě reagovali na lipozomální cisplatinu (lipoplatinu) a chemoterapii paklitaxelem, byla nalezena podskupina pacientů s významně delším celkovým přežitím a přežitím bez onemocnění po léčbě než demograficky srovnatelná podskupina pacientů, kteří reagovali příznivě na konvenční (ne lipozomální) cisplatina a paklitaxel. Konkrétně po 10 měsících léčby 30 procent pacientů ve skupině lipoplatina + paklitaxel nevykazovalo žádné známky progrese onemocnění nebo vývoje rezistence na lipoplatinu ve srovnání s pouze 16 % pacientů, kteří dostávali konvenční, nelipozomální cisplatinu s paklitaxelem. Na konci 18měsíční pilotní studie žilo z celého vzorku pacientů s pokročilým stadiem NSCLC pouze 32 (32) pacientů (tj. pouze 15,35 % z celkového vzorku), z toho 21 pacientů (nebo 20,39 % vzorku) patřilo do skupiny „lipoplatina + paklitaxel“ a pouze 11 pacientů (11,11 % vzorku) patřilo do skupiny „běžná cisplatina + paklitaxel“. Na konci 18měsíční pilotní studie byla tedy míra přežití pacientů s pokročilým NSCLC téměř dvakrát vyšší ve skupině lipoplatina + paklitaxel ve srovnání s konvenční skupinou cisplatina + paklitaxel.

S přihlédnutím k extrémní složitosti chemoterapeutické léčby pozdních stadií NSCLC, nízkému přežití těchto pacientů, jejich často velmi špatnému celkovému somatickému stavu v době zahájení léčby, s vyloučením použití vysoce toxických režimů chemoterapie, je tedy extrémně nízká počáteční chemosenzitivita této formy rakoviny plic a její zpočátku nepříznivá prognóza, výsledky pilotních studií lipozomální cisplatiny (lipoplatiny) u této onkologické patologie by měly být považovány za velmi povzbudivé. Tyto výsledky nám umožňují konstatovat, že lipoplatina (lipozomální cisplatina) je zdaleka nejúčinnější a biologicky aktivní v celé skupině derivátů platiny, navíc s mnohem menším počtem vedlejších účinků ve srovnání s konvenční cisplatinou, a proto má velmi dobré vyhlídky na nahrazení konvenční cisplatina při léčbě a jiných forem maligních novotvarů, kde se rozpustná cisplatina tradičně používala a byla účinná.

V roce 2009 získala lipoplatina pod obchodním názvem „Nanoplatin“ od EMEA oficiální schválení pro testování jako terapie první volby pro bronchoadenokarcinomatózní typ NSCLC v kombinaci s gemcitabinem (Gemzar) [8] a v kombinaci s paklitaxelem (Taxol). [9]

V EU v obou klinických studiích v kombinaci s paklitaxelem (Taxol) a v kombinaci s gemcitabinem (Gemzar) lipoplatina prokázala statisticky významné snížení projevů toxicity cisplatiny , zejména v parametru nefrotoxicita , ale i v parametrech imunosuprese , emetogenity , celkové a hematologické toxicity (myelosuprese, projevující se leukopenií , trombocytopenií , anémií ), neuro- a ototoxicity. Nižší systémová toxicita lipoplatiny navíc umožnila její ambulantní použití, zatímco chemoterapie s použitím klasické cisplatiny vyžadovala hospitalizaci pacientů.

Rakovina slinivky

Evropská léková agentura ( EMEA ), regulační orgán EU pro léčivé přípravky , udělila lipoplatinu (lipozomální cisplatina) status léku pro vzácná onemocnění v roce 2007 během probíhajících klinických studií fáze II/III dodnes pro novou indikaci lipoplatiny jako léku první linie. terapie rakoviny slinivky břišní , další velmi obtížně léčitelná a na chemoterapii necitlivá forma lidských zhoubných nádorů . [deset]

Informace od výrobce

V prezentaci Lipoplatiny připravené firmou Regulon (výrobce liposomální cisplatiny) první obrázek ukazuje proces „fúze“ (fúzní proces) mezi liposomem lipoplatiny a membránou maligní nádorové buňky , zahájený přítomností fuzogenního lipidu . na povrchu nádorové buňky . Tento obrázek ukazuje možnost obejít jeden z důležitých mechanismů MDR zprostředkované lékové rezistence nádorových buněk na cisplatinu použitím účinnějšího a selektivnějšího lipozomálního transportu cisplatiny do nádorové buňky a zabránění vakuolizaci a výpotku („vyplivnutí“) lipozom „spolknutý“ nádorovou buňkou (což je možné s konvenčními, nelipozomálně obalenými molekulami cisplatiny). Druhý obrázek ukazuje guanin -guanin křížovou vazbu mezi dvěma řetězci dvouvláknové DNA , iniciovanou cisplatinou a vedoucí k nevratnému poškození DNA a neschopnosti buňky se dělit ( mitóza ) a v důsledku toho k apoptóze (programované buněčné smrti) maligní buňky a k nekróze nádoru . [jedenáct]

Odkazy

1. ↑ Boulikas T. Nízká toxicita a protirakovinná aktivita nové lipozomální cisplatiny (Lipoplatina) v myších xenograftech. Oncol Rep 12:3-12, 2004.
2. ↑ Obrázek lipozomu cisplatiny (odkaz není k dispozici) . Získáno 24. ledna 2014. Archivováno z originálu 26. prosince 2013. (neurčitý) 
3. ↑ Obrázek zobrazující extravazaci nanočástic lipoplatiny do nádoru přes poškozený arteriální endotel v nádorové tkáni Archivováno 8. března 2012.
4. ↑ Boulikas T, Stathopoulos GP, Volakakis N a Vougiouka M. Systémová infuze lipoplatiny vede ve studiích na lidech k přednostnímu vychytávání nádorem. Anticancer Res, 25:3031-3040, 2005.
5. ↑ Stathopoulos GP, Boulikas T, Vougiouka M, Deliconstantinos G, Rigatos S, Darli E, Viliotou V a Stathopoulos JG: Farmakokinetika a nežádoucí účinky nové lipozomální cisplatiny (lipoplatina): studie fáze I Oncol Rep 13, 589 2005).
6. ↑ Boulikas T. Klinický přehled Lipoplatiny: úspěšná liposomální formulace cisplatiny. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Aug;18(8):1197-218.
7. ↑ International Journal of Cancer Chemotherapy and Pharmacotherapy, číslo 68, str. 945-950  (odkaz není k dispozici)
8. ↑ Lipoplatina plus gemcitabin versus konvenční cisplatina plus gemcitabin u nemalobuněčného karcinomu plic: předběžné výsledky z klinické studie fáze III (odkaz není k dispozici) . Datum přístupu: 24. ledna 2014. Archivováno z originálu 26. února 2013. (neurčitý) 
9. ↑ Lipozomální cisplatina v kombinaci s paklitaxelem versus konvenční cisplatina v kombinaci s paklitaxelem u nemalobuněčného karcinomu plic: výsledky z randomizované klinické studie fáze III
10. ↑ Regulační status lipoplatiny v EU Archivováno 1. června 2010.
11. ↑ Přehled a prezentace lipozomálního vzorce cisplatiny, připraveného společností Regulon (nepřístupný odkaz) . Datum přístupu: 22. ledna 2013. Archivováno z originálu 2. února 2014. (neurčitý) 

Externí odkazy

1. Firma "Regulon", výrobce lipozomální cisplatiny