| kapecitabin | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| Hrubý vzorec | C15H22FN3O6 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 154361-50-9 |
| PubChem | 60953 |
| drogová banka | 01101 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | L01BC06 |
| Způsoby podávání | |
| orálně | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Kapecitabin je protirakovinné léčivo ze skupiny antimetabolitů , podskupiny antagonistů pyrimidinu .
Kapecitabin je derivát fluoropyrimidinkarbamátu. Kapecitabin sám o sobě nemá cytostatickou aktivitu, ale v nádorových tkáních se při interakci s enzymem thymidinfosforylázou (nádorový angiogenní faktor) mění na aktivní 5-fluorouracil . Kapecitabin má tedy selektivní cytostatický účinek především na nádorové tkáně, zatímco účinek na zdravé tkáně je minimální.
Schopnost kapecitabinu metabolizovat se na aktivní 5-fluorouracil pod vlivem thymidinfosforylázy umožňuje vytvářet vysoké lokální terapeutické koncentrace 5-fluorouracilu v nádoru. Při užívání kapecitabinu u pacientů s rakovinou tlustého střeva je hladina 5-fluorouracilu v nádorové tkáni 3,2krát vyšší než ve zdravých tkáních. Poměr koncentrací 5-fluorouracilu v nádorových tkáních a plazmě je 21,4, ve zdravých tkáních a plazmě je 8,9. Aktivita thymidinfosforylázy v primárním kolorektálním nádoru převyšuje aktivitu ve zdravých tkáních 4krát.
V buňkách nádorů prsu, tlustého střeva, žaludku, vaječníků a děložního čípku také hladina thymidinfosforylázy převyšuje hladinu ve zdravých buňkách stejných tkání. Jak ve zdravých buňkách, tak v buňkách nádorových je 5-fluorouracil metabolizován na 5-fluorouridintrifosfát (FUTP) a 5-fluoro-2-deoxyuridinmonofosfát (FdUMP). Tyto deriváty poškozují buňky různými mechanismy. Za prvé, folátový kofaktor N5,10-methylentetrahydrofolát a FdUMP tvoří kovalentní terciární komplexy s thymidylátsyntázou, což vede ke snížení konverze uracilu na thymidylát (prekurzor thymidintrifosfátu, který je nezbytný pro syntézu DNA). Snížení hladiny thymidylátu vede k narušení procesu buněčného dělení. Za druhé, v průběhu syntézy RNA může být místo uridintrifosfátu zahrnut FUTP, v důsledku čehož je narušeno zpracování RNA a syntéza proteinů.
Po perorálním podání je kapecitabin zcela absorbován ve střevě, metabolismus probíhá v játrech za vzniku 5-deoxy-5-fluorocytidinu (5-DFCT). Jedení snižuje rychlost vstřebávání, ale neovlivňuje stupeň vstřebávání. Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace kapecitabinu a jeho metabolitů je 1,5 až 3,34 hodin. Asi 50 % nezměněného kapecitabinu se váže na plazmatické proteiny, u metabolitů je toto číslo nižší. Působením cytidindeaminázy se 5-DPCT přeměňuje na 5-DFUR (tento proces probíhá především v játrech a v nádorových tkáních, které tento enzym obsahují). 5-Fluoruracil a jeho aktivní fosforylované deriváty vytvářejí vysoké koncentrace v nádorových tkáních a nevýznamné ve zdravých tkáních, což zajišťuje relativní selektivitu cytostatického účinku. Aktivní metabolity a samotný 5-fluorouracil jsou metabolizovány na neaktivní látky působením dihydropyrimidindehydrogenázy.
Poločas (T1/2) samotného kapecitabinu, 5-fluorouracilu, 5-DFCT, 5-DFUR a FBAL je 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 a 3,23 hodin, v tomto pořadí.
Farmakokinetika kapecitabinu a jeho derivátů (kromě 5-FU) je v 1. a 14. den terapie stejná a je závislá na dávce. AUC 5-fluorouracilu se zvyšuje o 30-35 % do 14. dne terapie, poté zůstává stabilní. Vylučování ledvinami je asi 95,5 % podané dávky, se stolicí - asi 2,6 %. V moči se stanovuje především FBAL (až 57 % podané dávky). Přibližně 3 % podané dávky se vyloučí jako nezměněný kapecitabin. Při kombinované léčbě kapecitabinem s docetaxelem a paklitaxelem nedošlo ke změně farmakokinetiky 5-DFUR (nejvýznamnějšího metabolitu kapecitabinu) a paklitaxelu nebo docetaxelu. Pohlaví, věk, rasa, přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz a jaterní funkce významně neovlivňují farmakokinetiku kapecitabinu. Renální funkce také významně neovlivňuje farmakokinetiku kapecitabinu a jeho hlavních metabolitů.
Capecitabine se používá k léčbě pacientek s metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu (v kombinaci s docetaxelem po neúčinné chemoterapii, včetně antracyklinových léků ). Capecitabine se také podává pacientům s lokálně pokročilým a metastatickým karcinomem prsu po neúspěšné chemoterapii, která zahrnovala antracykliny a taxany , a pokud má pacient kontraindikaci antracyklinů. Kapecitabin se také používá v adjuvantní léčbě rakoviny tlustého střeva . Kapecitabin je navíc lékem první volby v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu a pokročilého karcinomu žaludku a jícnu , karcinomu slinivky břišní .
Capecitabin se užívá perorálně. Tabletu je nutné užít nejpozději 30 minut po jídle . Délku léčby a dávkovací režim kapecitabinu by měl určit kompetentní onkolog se zkušenostmi s používáním kapecitabinu.
V monoterapii je zpravidla denní dávka kapecitabinu předepisována rychlostí 1250 mg / m2 2krát denně ve stejných intervalech. Lék by měl být užíván ve formě cyklů trvajících 3 týdny: denní příjem denní dávky po dobu 2 týdnů, 7 dní pauza.
V kombinované terapii s docetaxelem je kapecitabin zpravidla předepisován v dávce 1250 mg / m2 2krát denně v pravidelných intervalech. V této dávce se kapecitabin užívá po dobu 2 týdnů, poté se užije 7denní přestávka v kombinaci s docetaxelem (v dávce 75 mg / m2 1krát za 3 týdny). Premedikace se provádí v souladu s pokyny pro docetaxel.
Pokud se během léčby objeví známky závažné toxicity nebo pokud onemocnění progreduje i přes probíhající chemoterapii, je třeba léčbu kapecitabinem přerušit.
Toxické účinky léku lze eliminovat předepsáním symptomatické terapie nebo úpravou dávky účinné látky. Při toxicitě prvního stupně závažnosti se dávka neupravuje. Při toxicitě druhé a třetí závažnosti se kapecitabin vysadí a po odeznění toxických účinků se v terapii pokračuje ve stejné dávce nebo snížením dávky kapecitabinu. Při toxicitě čtvrtého stupně závažnosti je kapecitabin vysazen, dokud se symptomy nezlepší a léčba není obnovena, přičemž se dávka kapecitabinu sníží dvakrát. Závažnost toxicity by měl posoudit kompetentní onkolog se zkušenostmi s používáním kapecitabinu. Úprava dávky by měla být prováděna pod dohledem kompetentního onkologa, který má zkušenosti s používáním kapecitabinu.
Úprava dávky obou léků by měla být provedena podle obecných zásad, s výjimkou jednotlivých případů. Při alopecii , změnách na nehtech a narušení chuťových vjemů není nutné upravovat dávku. Na začátku každého léčebného cyklu je třeba zvážit možnost užívání obou léků současně. Pokud je nutné odložit podání jednoho z nich z důvodu příznaků toxicity nebo špatného celkového zdravotního stavu pacienta, je třeba odložit i podání druhého léku, dokud to stav pacienta a vymizení příznaků toxicity neumožní. znovu použít jak kapecitabin, tak docetaxel. Pokud existuje nucená potřeba úplného zrušení docetaxelu, lze pokračovat v monoterapii kapecitabinem ve vhodných dávkách.
Kapecitabin může pokračovat, pokud se rozvine neutropenie (včetně stupně 3). Tato situace však vyžaduje pečlivé sledování stavu pacienta. S rozvojem dalších typů toxicity nad 2. stupněm je třeba kapecitabin vysadit (případně s následným obnovením léčby). U neutropenie 4. stupně se léčba přeruší, dokud se hladina neutrofilů neobnoví nad 1,5 * 10^9 buněk/l. U pacientů s těžkou neutropenií může být nutná úprava dávky docetaxelu.
U pacientů s počátečním počtem neutrofilů nižším než 1,5 * 10^9 buněk/l nebo krevních destiček nižším než 100 * 10^9 buněk/l není kombinovaná léčba docetaxelem a kapecitabinem možná.
U závažných hypersenzitivních reakcí se léčba ukončí a předepíše se vhodná terapie. V další léčbě byste neměli používat lék, který způsobil rozvoj závažných alergických reakcí.
S rozvojem periferní neuropatie je dávka docetaxelu snížena (se 2 stupni závažnosti až do 55 mg / m2) nebo zrušena (se 3 stupni toxicity). Dávka kapecitabinu se upravuje podle závažnosti toxicity.
S rozvojem pleurálního nebo perikardiálního výpotku nebo ascitu je docetaxel zrušen. V tomto případě je povoleno pokračovat v užívání kapecitabinu bez úpravy dávky.
Dávka docetaxelu se upravuje, pokud se zvýší hladiny ALT , AST a alkalické fosfatázy . Po obnovení jaterních testů lze dávku docetaxelu opět zvýšit na počáteční dávku.
S rozvojem dehydratace se kapecitabin ruší a provádí se rehydratace. Až do ukončení rehydratace se nedoporučuje pokračovat v léčbě kapecitabinem.
Při úpravě dávky kapecitabinu je třeba mít na paměti, že denní dávka by měla být rozdělena do 2 stejných dávek a jedna dávka je vybrána pomocí tablet obsahujících 150 nebo 500 mg účinné látky.
Při mírné až střední závažnosti jaterní dysfunkce se počáteční dávka kapecitabinu nemění. Je nutné pečlivě sledovat stav pacienta a pokud dojde k toxicitě, upravit dávku kapecitabinu.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (s hodnotami clearance kreatininu od 30 do 50 ml/min) se doporučuje předepsat 3/4 standardní dávky kapecitabinu. Při mírném stupni poruchy funkce ledvin není úprava dávky kapecitabinu nutná.
U starších a senilních pacientů se úvodní dávka kapecitabinu neupravuje. Je však nutné pečlivě sledovat stav starších a senilních pacientů, protože u nich je vyšší riziko rozvoje toxicity 3. a 4. stupně.
Při užívání kapecitabinu byl nejčastěji (v 10 % případů) zaznamenán rozvoj stomatitidy , průjmu , zácpy , zvracení , zvýšené ospalosti , astenie , únavy a syndromu ruka-noha.
Kromě toho se mohou vyvinout následující nežádoucí účinky:
Trávicí trakt : ulcerózní stomatitida , glositida , cheilitida , poruchy chuti k jídlu , bolest v epigastriu a břiše , suchost sliznice dutiny ústní, kandidóza v dutině ústní , plynatost , kolitida , duodenitida , gastritida , ezofagitida , gastrointestinální krvácení. Jsou popsány i případy rozvoje cholestatické hepatitidy a jaterního selhání .
Kůže : dermatitida , erytém , suchá kůže, alopecie , pruritus , poruchy pigmentace kůže a nehtů , onycholýza, fotosenzitivní reakce, kožní praskliny. Je také možné vyvinout syndrom podobný radiační dermatitidě.
Časté nežádoucí účinky: horečka , slabost, astenie , bolest končetin, změna hmotnosti, bolest zad, dehydratace , myalgie , artralgie .
Nervový systém : poruchy spánku , parestézie , bolest hlavy , periferní neuropatie, závratě , encefalopatie , zmatenost, ataxie a další cerebelární symptomy , zhoršení paměti , klinická deprese .
Smyslové orgány : konjunktivitida , poruchy chuti, slzení.
Dýchací systém : dušnost , bolest v krku , epistaxe, kašel .
Cévy a srdce : edém , angina pectoris , infarkt myokardu , arytmie , srdeční selhání , tachykardie , myokardiopatie , fibrilace síní , ventrikulární extrasystoly , náhlá smrt.
Krevní systém: anémie , pancytopenie, leukopenie .
Laboratorní ukazatele: lymfopenie , eozinopenie , granulocytopenie , hyperbilirubinémie , trombocytopenie , hyperkreatininémie , zvýšená aktivita AST , ALT a alkalické fosfatázy , hyperglykémie , hyperkalcémie , hyponatremie , hypokalcémie a hypokalémie .
Infekce a invaze: infekční komplikace na pozadí myelosuprese, narušení integrity sliznic a snížená imunita , lokální a systémové infekce různé etiologie ( plísňové , virové , bakteriální ), sepse .
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s anamnézou intolerance kapecitabinu a dalších složek tablet, stejně jako fluoropyrimidinu, fluoroafuru a fluorouracilu . Kapecitabin není předepisován pacientům s těžkou renální insuficiencí. Kapecitabin se nedoporučuje u pacientů užívajících sorivudin nebo jeho strukturální analogy. Neexistují žádné údaje o použití léku u pacientů mladších 18 let. Kapecitabin by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s ischemickou chorobou srdeční , středně těžkou renální insuficiencí au starších a senilních pacientů.
Kapecitabin je potenciálně teratogenní léčivo. Užívání kapecitabinu během těhotenství se nedoporučuje, pokud potenciální přínos pro matku nepřeváží očekávané riziko pro plod. Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby při užívání kapecitabinu používaly spolehlivé metody antikoncepce. Během užívání kapecitabinu nekojte.
Kapecitabin se nedoporučuje podávat současně se sorivudinem kvůli riziku zvýšené toxicity kapecitabinu, když je dihydropyrimidindehydrogenáza inhibována sorivudinem. Kapecitabin zesiluje účinky nepřímých antikoagulancií, pokud se používají v kombinaci. Je-li to nutné, při současném podávání těchto léků je třeba sledovat srážlivost krve a upravit dávku antikoagulancií. Kapecitabin by měl být používán s opatrností v kombinaci s léky, které jsou metabolizovány za účasti systému cytochromu P450. Kapecitabin při současném užívání zvyšuje plazmatické koncentrace fenytoinu. Antacida obsahující hořčík a hliník, pokud se užívají současně s kapecitabinem, mírně zvyšují plazmatické koncentrace kapecitabinu a 5-DPCR. Ostatní metabolity nejsou antacidy ovlivněny.
Při užívání nadměrných dávek kapecitabinu se může u pacientů rozvinout toxické podráždění různých částí trávicího traktu (toxická ezofagitida , gastritida , duodenitida , enteritida , kolitida ), gastrointestinální krvácení, mukositida, průjem a zvracení . Kromě toho je možné potlačit funkci kostní dřeně (myelosuprese) a potlačit imunitní systém (imunosuprese) s rozvojem infekčních komplikací. Konkrétní antidotum není známo. V případě předávkování se provádí symptomatická terapie.
Kapecitabin by měl být skladován mimo dosah dětí při teplotách mezi 15 a 30 stupni Celsia. Doba použitelnosti kapecitabinových přípravků je 3 roky.
| Antimetabolity | |
|---|---|
| Purinové antagonisté | |
| Antagonisté pyrimidinu | |
| antagonisté kyseliny listové |
|