Inaktivace X-chromozomů ( angl. X-inactivation, lyonization ) je epigenetický proces, v jehož důsledku během raného embryonálního vývoje transkripčně utichne jedna ze dvou kopií X chromozomů přítomných v buňkách savců . V tomto případě tvoří DNA inaktivního X chromozomu fakultativní heterochromatin .
K inaktivaci chromozomu X dochází v buňkách samic savců, takže dvě kopie chromozomu X netvoří dvakrát více produktů odpovídajících genů než u samců savců. Tento proces se nazývá kompenzace dávky genů . V placentách je výběr chromozomu X, který má být inaktivován, náhodný (jak je ukázáno pro myší a lidské buňky). Inaktivovaný chromozom X zůstane neaktivní ve všech následujících dceřiných buňkách vzniklých dělením.
V roce 1959 Susumu Ohno ukázal, že jeden ze dvou chromozomů X u žen se choval jako autozom, zatímco druhý byl ve stavu heterochromatinu. [2] Dvě skupiny výzkumníků nezávisle na sobě navrhly, že jeden ze dvou chromozomů X podléhá inaktivaci. V roce 1961 Mary Lyon navrhla, že inaktivace jednoho z chromozomů X u samic způsobuje skvrnitou barvu srsti u myší heterozygotních pro barevné geny. [3] Lyonova hypotéza o jediné X inaktivaci v savčích ženských buňkách také vysvětlila skutečnost, že myši s pouze jedním X chromozomem mají ženský fenotyp . Ernest Beutler , který nezávisle na Lyonu studoval heterozygotní ženy s deficitem enzymu glukóza-6-fosfatáza dehydrogenáza, navrhl existenci dvou typů erytrocytů v heterozygotních organismech – deficitních v enzymu a normálních. [čtyři]
Ve stádiu dvou- nebo čtyřbuněčného myšího embrya je otcovský chromozom X inaktivován mechanismem imprintingu . [5] [6] [7] V časném stádiu blastocysty se oba chromozomy X stanou aktivními v buňkách vnitřní buněčné hmoty . Poté je ve všech buňkách vnitřní buněčné hmoty blastocysty jeden z chromozomů X nevratně a nezávisle na sobě inaktivován. Inaktivovaný v tomto raném stadiu embryonálního vývoje bude potom chromozom X inaktivován ve všech somatických buňkách potomstva této buňky. Inaktivace chromozomu X je v buňkách ženské zárodečné linie obrácena, a proto všechny oocyty obsahují oba aktivní chromozomy X.
Bylo ukázáno, že normální stav chromozomu X v savčích buňkách je inaktivovaný stav, protože v organismech nebo buňkách obsahujících více než dva chromozomy X je aktivní pouze jeden, zatímco zbytek chromozomů X je neaktivní. Na chromozomech X je znázorněna přítomnost místa centra inaktivace chromozomu X - XIC (z angl. X inactivation center ). Pro inaktivaci chromozomu X je nezbytná a postačující přítomnost inaktivačního centra. Translokace oblasti chromozomu obsahující XIC do autosomu vede k inaktivaci odpovídajícího autosomu, zatímco chromozomy X bez XIC zůstávají aktivní.
Oblast XIC obsahuje dva nekódující geny RNA , které nejsou přeloženy do proteinu - Xist a Tsix , které se podílejí na inaktivaci chromozomu X. XIC také obsahuje vazebná místa pro odpovídající regulační proteiny.
Xist je gen kódující dlouhou nekódující molekulu RNA , která zprostředkovává specifickou inaktivaci chromozomu X, ze kterého byl přepsán. [8] Neaktivní chromozom X je pokryt RNA transkribovanou z genu Xist, [9] aktivní chromozom X není pokryt takovou RNA. Gen Xist je exprimován pouze z neaktivního chromozomu X, chromozomy, které neobsahují gen Xist, nelze inaktivovat. [10] Umělý přenos genu Xist na jiné chromozomy a jeho exprese vede k inaktivaci ostatních chromozomů. [11] [12]
Do okamžiku inaktivace oba chromozomy X slabě exprimují RNA produkt genu Xist, během procesu inaktivace se exprese Xist na aktivním chromozomu snižuje, na inaktivovaném zvyšuje. Produkt genu Xist postupně pokrývá inaktivovaný chromozom počínaje oblastí XIC; [11] Umlčení genu inaktivovaného chromozomu začíná krátce poté, co se chromozom pokryje přepisem genu Xist .
Tsix je dlouhá molekula RNA, která nekóduje protein. Transkript Tsix je antisense k transkriptu genu Xist, to znamená, že je transkribován z opačného řetězce DNA stejného genu. [13] Tsix je negativní regulátor Xist; Chromozomy X, které neexprimují Tsix, a proto mají zvýšenou úroveň exprese Xist, jsou inaktivovány mnohem častěji než normální chromozomy.
Stejně jako v případě genu Xist oba chromozomy X před inaktivací slabě exprimují RNA genu Tsix z odpovídajícího genu. Poté, co začne inaktivace chromozomu X, budoucí inaktivovaný chromozom přestane exprimovat Tsix RNA, zatímco aktivní chromozom pokračuje v expresi Tsix ještě několik dní.
Barrovo tělísko se nazývá chromozom X, jehož DNA je ve stavu heterochromatinu . [14] Barrovo tělísko obsahuje produkt genu Xist , je obvykle umístěno na periferii jádra, DNA Barrova tělíska se replikuje pozdě .