| Prepro-orexin | |
|---|---|
| NMR struktura orexinu A ve fázi roztoku na základě PDB souřadnic 1R02 | |
| Identifikátory | |
| Symbol | Orexin |
| Pfam | PF02072 |
| Interpro | IPR001704 |
| SCOP | 1cq0 |
| NADRODINĚ | 1cq0 |
| Nadrodina OPM | 154 |
| OPM protein | 1wso |
| Dostupné proteinové struktury | |
| Pfam | struktur |
| PNR | RCSB PNR ; PDBe ; PDBj |
| PDB součet | 3D model |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Orexiny nebo hypokretiny ( angl. Orexins/hypocretins ) jsou názvy dvou neuropeptidů (proteinových neurotransmiterů ) nezávisle objevených dvěma skupinami výzkumníků v roce 1998 [1] . Dva orexiny, Orexin A a Orexin B, sdílejí 50% sekvenční homologii , přičemž nemají významnou homologii se zbytkem peptidů v těle. Orexiny jsou syntetizovány relativně malou populací buněk laterálního hypotalamu (asi 50 000 [1] ), jejichž axony zasahují téměř do všech oblastí mozku. Předpokládá se, že nedostatek orexinů v mozku vede k rozvoji narkolepsie . Orexiny vykazují vysoce konzervovanou aminokyselinovou sekvenci a nacházejí se u všech obratlovců, což naznačuje jejich časný výskyt v evoluci obratlovců.
Skupina Masashi Yanagisawa a T. Sakurai z University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu provedla v roce 1998 hledání hormonů , které věda nezná, pomocí metody „reverzní farmakologie“. V našem genomu je známo asi 100-150 sekvencí, které pravděpodobně kódují buněčné receptory spřažené s G-proteinem , jejichž role v těle nebyla identifikována (receptory bez známých ligandů neboli „ orphan receptory “). Zavedením těchto sekvencí do buněčných kolonií pomocí genetického inženýrství je možné s jejich pomocí „chytit“ ligandy z tkáňových extraktů. Tato metoda se nazývá „reverzní farmakologická“, protože na rozdíl od konvenčních studií první není ligand, ale receptor. Svým příslibem je tato metoda méně spolehlivá a časově náročnější než konvenční [2] .
Poté, co objevili dva nové ligandy a zjistili, že ovlivňují chuť k jídlu (tento předpoklad byl vysloven na samém počátku, protože laterální hypotalamus úzce souvisí s regulací chuti k jídlu), navrhli pro ně název „orexiny“, odvozený z řeckého ορεξις - chuť k jídlu.
Skupina Luise de Lecea a Thomase Kilduffa objevila ve stejném roce při izolaci řetězců mRNA v hypotalamu dva nové peptidy, které nazvali „hypokretiny“ kvůli jejich strukturní podobnosti s hormonem sekretinem („hypo“ – z hypotalamu , "cretin" - ze sekretinu ).
Ve vědecké komunitě dosud nebylo dosaženo konsensu ohledně jejich názvu: někteří odmítají název „orexiny“, což naznačuje, že stimulace chuti k jídlu není jejich hlavní rolí, navíc může být nepřímá; jejich odpůrci se domnívají, že název „hypocretin“ je ještě podivnější a méně informativní, zejména proto, že názvy mnoha neuropeptidů neodrážejí jejich hlavní funkci.
Zároveň byste měli vědět, že ορεξις není nejpřesnější slovo v řečtině pro chuť k jídlu, jeho význam je obecnější - „touha“, „snaha“, „vášeň“ (bližší překlad slova „chuť k jídlu“ do řečtiny βουλεμια , z něhož pochází název bulimie ) . Jak však zdůrazňuje jeden autor, podporuje to název „orexin“, protože nedávné studie zjistily důležitou roli orexinů v motivovaném chování (okruh odměn) [3] .
Oba orexiny jsou syntetizovány ze společného prekurzoru ( preproorexin , PPO) rozděleného na dva. PPO má typickou sekreční sekvenci na N-terminálním konci.
Orexin A je dlouhý 33 aminokyselin a má dvě disulfidové vazby (Cys6-Cys12, Cys7-Cys14) potřebné pro jeho funkci. Orexin B je přímý řetězec 28 aminokyselin. Orexin A má přibližně stejnou afinitu k oběma receptorům, zatímco Orexin B reaguje hlavně s OX2 a je 5x slabší než Orexin A [2] .
Hypotalamus se nachází pod thalamem, nad optickým chiasmatem. Projekce orexinových axonů a orexinových receptorů se nacházejí v následujících oblastech mozku:
Hlavní funkcí orexinů je udržovat stav bdělosti. Endogenní nedostatek orexinů vede k narkolepsii , onemocnění charakterizované poruchami v cyklech spánku a bdění [1] [4] .
Orexiny udržují rovnováhu mezi neurony produkujícími monoaminy a ventrolaterálním preoptickým jádrem (VLPO). V bdělém stavu vysílají orexinové neurony excitační (excitační) signály monoaminovým neuronům, které posílají zpět (zpětná vazba) inhibiční (inhibiční) signály nízkého výkonu. Monoaminové neurony vzrušují thalamus a mozkovou kůru a tím udržují bdělost. S poklesem hladiny excitačních signálů vstupujících do orexinových neuronů z oblastí mozku spojených s cirkadiánními rytmy a energetickou rovnováhou, VLPO a monoaminové neurony inhibují orexinové neurony, hladina monoaminů klesá a tělo usíná. Ve spánkovém stavu dochází ke stálé inhibici orexinových neuronů centrem VLPO.
Při absenci orexinů dochází v mozku ke ztrátě důležitého článku homeostatického systému: mezi monoaminovými neurony a VLPO je neustálá vzájemná inhibice (neexistuje prahová úroveň signálu, aktivace jednoho z center úplně potlačí druhé), takže plynulost a cykličnost přechodů z jednoho stavu do druhého mizí a ustupuje neočekávaným okamžitým přechodům ( flip-flop ) z jednoho stavu do druhého.
Někteří vědci se domnívají, že hlavní účinek orexinů je realizován zvýšením hladiny histaminu v CNS prostřednictvím OX2.
Při pozorování lidí a zvířat trpících narkolepsií byl zaznamenán (nepříliš výrazný) sklon k nadváze a obezitě, i když chuť k jídlu byla snížena. Experimenty na myších umožnily vědcům dospět k závěru, že orexiny současně zvyšují chuť k jídlu i bazální metabolismus .
Bylo zjištěno, že orexinové neurony reagují na hladiny glukózy v krvi, leptinu (oba mají inhibiční účinek) a dalších neurotransmiterů a fyziologických faktorů spojených s energetickou rovnováhou v těle [5] .
Předpokládá se, že orexin působí prostřednictvím NPY ( neuropeptid Y ) a také prostřednictvím potlačení POMC (POMC) neuronů.
Orexiny jsou také důležité v periferních tkáních. Je znám vliv orexinů na hladinu krevního cukru, metabolismus v tukových tkáních, krevní tlak (zvyšuje se) a ovulaci [6] .
V tenkém střevě mnoha savců byly nalezeny jak orexinové receptory, tak preproorexin (PPO), orexiny A a B. V žaludku morčat byl orexin A nalezen v buňkách vylučujících gastrin . Mikroinjekce Orexinu významně zvýšily intestinální motilitu u myší. Orexiny navíc vedou ke zvýšené sekreci žaludeční kyseliny nezávisle na gastrinu. U sytých potkanů byl také pozorován účinek zvýšeného vylučování hydrogenuhličitanu sodného v duodenu .
Orexinové neurony se také nacházejí ve slinivce břišní , kde uvolňují orexin v případě poklesu koncentrace glukózy. Orexin také ovlivňuje exokrinní funkci slinivky břišní.
PPO a orexiny A a B byly také nalezeny v kůře nadledvin , kde (bez ohledu na centrální mechanismy) stimulují uvolňování kortikosteroidů . Podle současných údajů receptor OX1 v nadledvinách prakticky chybí. Vysoké hladiny OX2 byly nalezeny u feochromocytomů .
Zdá se, že v lidském reprodukčním systému orexin reguluje genovou expresi v Sertoliho buňkách u mužů , zatímco u žen jsou pozorovány cyklické fluktuace uvolňování orexinu, které odpovídají menstruačnímu cyklu.
Malá množství orexinů byla také nalezena v krvi, ale význam této skutečnosti zůstává neznámý.
Orexiny zaujímají centrální místo v mezolimbických a mezokortikálních drahách (řetězcích) v mozku odpovědných za produkci motivovaného chování a vznik psychické závislosti. Jedním z nejběžnějších způsobů léčby narkolepsie je užívání psychostimulancií , jako jsou amfetaminy , methylfenidát (v některých zemích zakázaný), modafinil a léky ze skupiny SNRI . Navzdory skutečnosti, že psychostimulancia (kromě modafinilu) způsobují závislost u většiny populace, u pacientů s narkolepsií to není pozorováno, a proto se dospělo k závěru, že orexiny hrají klíčovou roli v rozvoji psychofyzické závislosti.
Je známá interakce orexinových neuronů s oblastí VTA (ventrální tegmentální oblast), která umožňuje neuronální plasticitu spojenou s procesem závislosti. Aktivace tohoto systému může obnovit chování požitku z drog dlouho poté, co bylo užívání drog přerušeno [1] .
Existují dva orexinové receptory, OX1 a OX2. Jsou to receptory spojené s G proteinem (GPCR ). Tyto dva receptory mají 64% identitu v aminokyselinové sekvenci [2] .
Nedávné studie ukazují, že usínání je spojeno hlavně s blokováním receptoru OX2 a REM spánek je spojen s OX1 [1] .
Receptory OX1 se nacházejí především v LC, dorzálním raphe, tenia tecta, hyppokampální formaci.
Receptory OX2 se nacházejí především v TMN, DMH (v hypotalamu), PVN, LHA (v hypotalamu) [1] .
Receptory GPCRs jsou cílem až 40 % vyráběných léků, takže s objevem orexinů se doufalo, že budou vyvinuty nové léky na různé poruchy spánku, účinné a s minimem vedlejších účinků.
Byly provedeny experimenty na transplantaci orexinových neuronů u potkanů, které mohou sloužit jako základ pro chirurgickou léčbu narkolepsie.
Proběhly i experimenty, při kterých se pomocí zásahu do orexinového systému snažili bojovat s drogovou závislostí.
Dnes se vyvíjejí jak agonisté orexinu (pro léčbu narkolepsie), tak antagonisté (pro léčbu nespavosti - suvorexant , lemborexant ). Experimenty prokázaly účinnost intranazálního podání orexinu (polypeptid Orexin A, který není z hlediska účinku horší než intravenózní podání) [7] .
Kromě toho existuje několik neproteinových léků:
| neurotransmitery | |
|---|---|