Daunorubicin

Daunorubicin ( lat.  Daunorubicinum , anglicky  Daunorubicin ) je jedno z antracyklinových antibiotik , cytostatikum známé od počátku 60. let 20. století.

Produkuje ho mikroorganismus Streptomyces coeruleorubidus nebo Streptomyces peucetius . Inhibuje růst grampozitivních bakterií a mykobakterií , ale vykazuje nízkou aktivitu proti gramnegativním bakteriím . Používá se při chemoterapii rakoviny a jako výchozí materiál při výrobě řady dalších antracyklinových antibiotik ( doxorubicin , epirubicin , idarubicin aj.). Molekula daunorubicinu se skládá z tetracyklického antrachinoidního aglykonu daunorubicinonu , spojeného glykosidickou vazbou s aminocukrem daunosaminem . Synonyma: rubomycin, rubidomycin, daunomycin [4] [5] .

Podle fyzikálních vlastností je daunorubicin červený prášek nebo porézní hmota. Ve vodních roztocích rozpustíme kyseliny , butanol . Komerčně dostupný jako daunorubicin hydrochlorid .

Daunorubicin hydrochlorid je oranžově červený nebo červený krystalický prášek , kód CAS 23541-50-6, molekulový vzorec C27H29NO10HCl , molekulová hmotnost 563,98 , taje při 177 °C za rozkladu . Rozpustný ve vodě a methanolu , těžce rozpustný v ethanolu , prakticky nerozpustný v acetonu . pH vodného roztoku je 4,5-6,5 (při koncentraci 5 mg/ml ). Bylo popsáno, že daunorubicin hydrochlorid je hygroskopický, ale dobře čištěný materiál hygroskopický není.

Daunorubicin je zařazen na seznam životně důležitých a esenciálních léků .

Farmakologické působení

Protinádorové antracyklinové antibiotikum produkované Streptomyces coeruleorubidis nebo Streptomyces peucetius s cytostatickým účinkem. Působí na S-fázi mitózy . Blokuje matricovou funkci DNA , narušuje syntézu nukleových kyselin a proteinů. Protinádorová aktivita je rovněž realizována interakcí s membránami a tvorbou volných radikálů semichinonového typu.

Vyznačuje se vysokou antimitotickou aktivitou a nízkou selektivitou účinku.

Léčebný účinek u akutní leukémie se rozvíjí po 2-3 injekcích (výrazně snižuje počet blastových buněk v krvi a kostní dřeni). Pokles celkového počtu leukocytů pokračuje ještě 2 týdny po ukončení kurzu. Toxicita je nejvyšší při intraperitoneálním způsobu podání.

Farmakokinetika

Po intravenózním podání cirkuluje v krvi několik minut. Po 30 min. po injekci jsou nejvyšší koncentrace zaznamenány ve slezině, plicích, srdečním svalu a ledvinách. Neprochází hematoencefalickou bariérou . Je nerovnoměrně distribuován v organelách buňky, hlavní část se hromadí v jádře. Pokles koncentrace v krvi má dvoufázový charakter - s T 1/2 od 35-45 minut. až 46-54 hodin , v průměru - 26,7 hodin.

Je rychle (během hodiny) metabolizován v játrech redukčními reakcemi a konjugací s kyselinou glukuronovou za vzniku aktivního metabolitu daunorubicinolu. Vylučováno ledvinami: 10 % - za 24 hodin , 2 5 % - za 5 dní ; se žlučí - 40 % Má výrazné kumulativní vlastnosti [1] .

Aplikace

Akutní lymfoblastická a nelymfoblastická (myeloblastická, monoblastická, erytroblastická) leukémie , non-Hodgkinovy ​​lymfomy , Ewingův nádor, Wilmsův nádor [1] . Blast krize chronické myeloidní leukémie , lymfosarkom , chorionepitheliom dělohy , maligní histocytóza (u dospělých a dětí), sarkom měkkých tkání , neuroblastom (u dětí). Používá se v kombinaci s jinými protinádorovými látkami jako součást programů navození remise [2] .

Hypersenzitivita (včetně jiných antracyklinů nebo antracenedionů ), závažná inhibice hematopoézy kostní dřeně, závažná renální/hepatální insuficience, dekompenzovaná onemocnění kardiovaskulárního systému, předchozí chemoterapie jinými antracykliny nebo antracenediony v maximálních celkových dávkách [1] . Kachexie , terminální stadia nádorového procesu, metastázy v kostní dřeni , leukopenie , trombocytopenie , organické srdeční onemocnění, peptický vřed žaludku a duodena v akutním stadiu [2] .

Kontraindikováno. Ženy ve fertilním věku by měly během léčby daunorubicinem používat spolehlivé metody antikoncepce. V experimentálních studiích byl prokázán teratogenní, embryotoxický účinek daunorubicinu.

Kojení se nedoporučuje z důvodu možných rizik pro kojence (nežádoucí účinky, mutagenita a karcinogenita) [2] .

Inhibice hematopoézy kostní dřeně (včetně na pozadí souběžného ozařování nebo chemoterapie, infiltrace kostní dřeně nádorovými buňkami), akutní infekční onemocnění virové (včetně planých neštovic, herpes zoster), plísňové nebo bakteriální povahy (riziko rozvoje závažných komplikací a generalizace procesu ), stavy zvýšeného rizika rozvoje hyperurikémie (včetně dny, urátové nefrolitiázy), starší pacienti, dětský věk [1] .

Dávkovací režim

Nastavují se individuálně v závislosti na indikacích a stadiu onemocnění, stavu krvetvorného systému a schématu protinádorové terapie.

Pouze nitrožilně. Denní dávka pro dospělé 30-60 mg/m² každé 2-3 týdny po dobu 3 dnů nebo 20-40 mg/m² po dobu 5 dnů . Pro děti - 25 mg / m² 1krát za 5-7 dní . Hlavní dávka pro dospělé - 600 mg/m² , v případě předchozí radioterapie - 450 mg/m² , předchozí léčba doxorubicinem - 550 mg/m² ; pro děti - 300 mg / m² . Je možné jednorázově v dávce 0,18 g / cm² s intervalem nejméně jednoho měsíce.

U pacientů s poruchou funkce ledvin se dávka snižuje – při koncentraci kreatininu v séru nad 0,3 mmol/l se doporučuje použít polovinu obvyklé dávky.

V případě poruchy funkce jater a sérové ​​koncentrace bilirubinu 20,5–51,3 µmol/l je třeba použít 3/4 obvyklé dávky a při koncentraci bilirubinu nad 51,3 µmol/l  polovinu obvyklé dávky léku [1 ] .

Vedlejší účinek

Na straně krvetvorných orgánů: útlak hematopoézy kostní dřeně (anémie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie). Nejnižší počet leukocytů je pozorován 10-14 den po podání; k uzdravení obvykle dochází do 21 dnů po podání.

Ze strany kardiovaskulárního systému: rozvoj nebo zhoršení srdečního selhání (arytmie, dušnost, otoky hlezenních kloubů) – obvykle pozorované při celkové dávce vyšší než 550 mg/m² , 450 mg/m²  – při předchozím ozáření terapie u starších osob s nemocemi srdce; myokarditida, perikarditida.

Z trávicího systému: nevolnost , ztráta chuti k jídlu, zvracení , průjem, ulcerace gastrointestinální sliznice (ulcerózní stomatitida, ezofagitida ).

Z urogenitálního systému: hyperurikémie (bolestivé nebo obtížné močení, cystitida), načervenalá moč, amenorea, azoospermie.

Místní reakce: v místě vpichu - flebitida; s extravazací - bolestivost, zánět podkožního tuku, nekróza okolních tkání.

Jiné: alergické reakce, bolest hlavy, alopecie, změna barvy kůže (hyperpigmentace nebo hyperémie dříve ozářených oblastí kůže), rozvoj oportunních infekcí , horečka, bolest v kříži nebo boku [1] .

Interakce

Kompatibilní s vinkristinem, cyklofosfamidem, 6-merkaptopurinem, prednisolonem, L-asparaginázou, methotrexátem.

Hepatotoxické léky (včetně metotrexátu) zvyšují riziko jaterní dysfunkce.

Farmaceuticky inkompatibilní s heparinem a dexamethason fosfátem - sediment; silně alkalické roztoky (pH více než 8) - destrukce molekuly daunorubicinu; Léky obsahující bakteriostatické látky (benzylalkohol) - předčasné uvolnění aktivního léčiva.

Dr. protirakovinné léky zesilují účinek a aditivně inhibují funkci kostní dřeně.

Cyklofosfamid nebo ozáření mediastina zvyšují kardiotoxicitu.

Se zavedením živých virových vakcín je možná replikace vakcinačního viru a zvýšené nežádoucí účinky, inaktivované vakcíny - pokles tvorby antivirových protilátek [1] .

Snižuje účinnost allopurinolu, kolchicinu a sulfinpyrazonu proti dně.

Liposomální forma daunorubicin citrátu může být smíchána pouze s 5% roztokem glukózy. Nemíchejte s fyziologickým roztokem, bakteriostatickými činidly (benzylalkohol) a jinými roztoky. Roztok by neměl být použit, pokud se stane neprůhledným nebo pokud je v něm sediment nebo cizí částice. Neexistují žádné údaje o studiu interakce lipozomální formy daunorubicin citrátu s jinými léky [2] .

Speciální pokyny

Léčba by měla být prováděna na specializovaném oddělení specialistou se zkušenostmi s protinádorovou chemoterapií. Používá se pouze čerstvě připravený roztok drogy.

Před zahájením a během léčby je nutné kontrolovat obraz periferní krve, funkční stav ledvin, jater, CCC (EchoCG, EKG).

V prvních dnech užívání léku se může objevit načervenalá barva moči, která zmizí do 48 hodin.

Během léčby se u většiny pacientů může objevit alopecie, která vymizí 5 týdnů nebo déle po ukončení léčby.

Pokud se objeví známky extravazace (pálení nebo bolestivost v místě vpichu), podávání léku by mělo být okamžitě ukončeno. Zbývající lék se vstříkne do jiné žíly.

Nával krve na kůži obličeje nebo výskyt erytematózních pruhů na kůži podél žíly svědčí o vysoké rychlosti podávání.

Pro prevenci hyperurikémie se doporučuje pít hodně vody, pokud je to nutné - alopurinol, alkalizace moči.

Během léčby kteréhokoli ze sexuálních partnerů se doporučuje používat spolehlivé metody antikoncepce.

Porušení kontraktility myokardu, příznaky CHF a další kardiotoxické účinky se mohou objevit několik měsíců a let po ukončení léčby (zejména u dětí), takže kontrola kardiovaskulárního systému by měla být prováděna dlouhodobě.

V období léčby se nedoporučuje očkovat virovými vakcínami, dále je nutné vyvarovat se kontaktu s bakteriálními infekcemi a kontaktním sportům, při kterých jsou možné krvácení a úrazy (zejména při útlumu kostní dřeně) [1] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Vyhledávání v databázi léků, možnosti vyhledávání: INN - Daunorubicin , příznaky "Vyhledat v registru registrovaných léčiv" , "Vyhledat TKFS" , "Zobrazit lekforms" (nepřístupný odkaz) . Oběh léků . Federální státní instituce "Vědecké centrum pro expertizu léčivých přípravků" Roszdravnadzoru Ruské federace (27. března 2008). - Typický klinický a farmakologický článek je podzákonný a není chráněn autorským právem v souladu s částí čtvrtou Občanského zákoníku Ruské federace č. 230-FZ ze dne 18. prosince 2006. Získáno 20. května 2008. Archivováno z originálu 3. září 2011. (neurčitý) 
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 daunorubicin . Registr léčiv . ReLeS.ru (24. dubna 2002). Získáno 20. května 2008. Archivováno z originálu 25. srpna 2011. (neurčitý)
3. ↑ Daunorubicin . Encyklopedie léčiv a farmaceutických produktů . Patent na radar. — Návod, aplikace a vzorec. (Ruština)
4. ↑ Arcamone, F. Doxorubicin = doxorubicin. - London: Academic Press, 1981. - ISBN 0-12-059280-0 .
5. ↑ Daunorubicin hydrochlorid  = Daunorubicin hydrochlorid // European Pharmacopoeia. Páté vydání: monografie. - 2005. - S. 1389-1390 .  (nedostupný odkaz)

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)