Toll-like receptory ( anglicky Toll-like receptor, TLR; z němčiny toll - velký, rozkošný ) jsou třídou buněčných receptorů s jedním transmembránovým fragmentem, které rozpoznávají konzervativní struktury mikroorganismů a aktivují buněčnou imunitní odpověď . Hrají klíčovou roli v přirozené imunitě . Například Toll-like receptor 4 rozpoznává a váže se na konzervovanou strukturu gramnegativní bakteriální buněčné stěny , lipopolysacharid . Název byl dán kvůli podobnosti s proteinem, který je kódován genem Toll objeveným v roce 1985 u Drosophila .
Existuje 13 známých savčích toll-like receptorů, zkráceně TLR1 až TLR13 , které vážou různé ligandy a jsou produkovány v těle různými typy buněk. U lidí existuje 10 toll-like receptorů (od TLR1 do TLR10), u myší - 12 (od TLR1 do TLR9, stejně jako TLR11-13). Lidský gen TLR11 obsahuje několik stop kodonů a protein není syntetizován. Předpokládá se, že tento gen je u lidí potlačen kvůli homologii přirozeného ligandu s lidským profilinem a jeho potenciální odpovědi na tento protein.
V roce 1985 objevila slavná německá bioložka Christiane Nüsslein-Volhardová při studiu různých mutací u ovocné mušky mutantní larvy s nedostatečně vyvinutou ventrální částí těla. Její bezprostřední věta byla "Das war ja toll!" ("To je třída!"). Epiteton mýtné (cool) byl později dán odpovídajícímu genu jako jeho jméno. [jeden]
V roce 1996 bylo zjištěno, že tento gen je zodpovědný nejen za dorzo-ventrální polarizaci během embryonálního vývoje, ale také za odolnost Drosophila vůči houbové infekci. Tento objev francouzského vědce Julese Offmana byl v roce 2011 oceněn Nobelovou cenou. V roce 1997 Ruslan Medzhitov a Charles Janeway z Yale University objevili u savců homologní gen podobný mýtnému (nyní nazývaný TLR4 ). [2] Zdá se , že TLR4 indukuje aktivaci nukleárního faktoru kappa-B NF-κB podobným způsobem jako interleukin-1 . Nakonec bylo v roce 1998 zjištěno, že ligandem pro receptor je složka buněčné stěny gramnegativních bakterií , lipopolysacharid .
Po aktivaci toll-like receptorů dochází k jejich oligomerizaci. Oligomerní receptor je schopen vázat několik intracelulárních adaptorových proteinů, které poskytují následnou signální transdukci. Tyto proteiny mají místo specifické vazby na aktivované toll-like receptory, doménu TIR (z anglického Toll-interleukin-1 receptor ), která se skládá ze 3 konzervativních míst zapojených do interakce protein-protein. Celkem existuje 5 adaptérových proteinů domény TIR : MyD88 , TIRAP , TRIF , TRAM a SARM . Různé receptory mají vlastní sadu těchto adaptorových proteinů nezbytných pro přenos signálu. Pouze receptor TLR4 je schopen vázat všech 5 proteinů.
V neaktivním stavu jsou toll-like receptory přítomny v membráně v monomerním stavu. Při aktivaci dochází k jejich dimerizaci, což vede k následnému přenosu signálu do buňky. Většina receptorů tvoří homodimery, zatímco například TLR2 tvoří heterodimery s TLR1 nebo TLR6 , v závislosti na ligandu. K aktivaci toll-like receptorů dochází po navázání ligandů, kterými jsou pro ně určité struktury bakterií, virů a hub. Fungování některých toll-like receptorů může také záviset na koreceptorech. Například receptor TLR4 pro rozpoznání bakteriálního lipopolysacharidu vyžaduje přítomnost MD-2 , CD14 a proteinu vázajícího lipopolysacharid .
Po navázání ligandu a aktivaci receptoru se v cytoplazmě naváže na adaptorové proteiny obsahující doménu TIR , jejichž soubor se mění v závislosti na typu receptoru a signální dráze. Například TLR3 se váže na TICAM-1 ( TRIF ). TLR4 může interagovat buď s MyD88 a TIRAP , což indukuje syntézu prozánětlivých cytokinů, nebo s TICAM-1 a TICAM-2 , což vede k syntéze interferonů . Adaptérové proteiny se vážou na specifické kinázové enzymy (IRAK1 , IRAK4 , TBK1 nebo IKKi ) , které významně zesilují signál a nakonec vedou k indukci určitých genů, které určují zánětlivou odpověď buňky. Celkově patří toll-like receptory mezi nejúčinnější buněčné genové modulátory.
Toll-like receptory jsou aktivovány různými ligandy, které jsou především strukturálními složkami bakterií, virů a hub. Liší se také v adaptorových proteinech, na které se vážou jejich cytosolové fragmenty. Receptory jsou obvykle lokalizovány na buněčné membráně, ale mohou být i uvnitř buňky. Sada toll-like receptorů se liší v závislosti na typu buňky.
| Receptor | Ligand(y) | Lokalizace ligandu | Adaptérové proteiny | Lokalizace receptoru | typ buňky |
|---|---|---|---|---|---|
| TLR1 | četné triacyl lipopeptidy | bakterie | MyD88 / TIRAP | buněčný povrch |
|
| TLR2 | četné glykolipidy | bakterie | MyD88/TIRAP | buněčný povrch |
|
| lipoproteiny | bakterie | ||||
| lipopeptidy | bakterie | ||||
| kyselina lipoteichoová | bakterie | ||||
| peptidoglykan | Gram-pozitivní bakterie | ||||
| HSP70 | hostitelské buňky | ||||
| zymosan | Houby | ||||
| jiný | |||||
| TLR3 | dvouvláknová RNA , poly I:C | Viry | TRIF | vnější plazmatická membrána a endozomální membrána |
|
| TLR4 | lipopolysacharid | Gramnegativní bakterie | MyD88/TIRAP/TRIF/ TRAM | buněčný povrch |
|
| některé proteiny tepelného šoku | Bakterie a hostitelské buňky | ||||
| fibrinogen | hostitelské buňky | ||||
| fragmenty heparansulfátu | hostitelské buňky | ||||
| fragmenty kyseliny hyaluronové | hostitelské buňky | ||||
| jiný | |||||
| TLR5 | flagellin | bakterie | MyD88 | buněčný povrch | |
| TLR6 | četné diacilipopeptidy | Mycoplasma | MyD88/MAL | buněčný povrch | |
| TLR7 | imidazochinolin | Drobné syntetické komponenty | MyD88 | intracelulární |
|
| loxoribin (analogický guanosinu ) | |||||
| bropyrimin | |||||
| jednořetězcová RNA | |||||
| TLR8 | malé syntetické komponenty; jednořetězcová RNA | MyD88 | intracelulární |
| |
| TLR9 | nemethylované oblasti CpG DNA | bakterie | MyD88 | intracelulární |
|
| TLR10 | neznámý | neznámý | MyD88 | buněčný povrch | |
| TLR11 | Profilin | Uropatogenní bakterie | MyD88 | buněčný povrch | |
| TLR12 | neznámý | neznámý | neznámý | ||
| TLR13 | neznámý | neznámý | neznámý |