Zánětlivý

Inflammasom ( anglicky  inflammasom z angl .  zápal  - zánět ) je multiproteinový oligomerní komplex zodpovědný za aktivaci zánětlivé reakce [1] . Inflammasom podporuje zrání a sekreci prozánětlivých cytokinů interleukinu-1β (IL-1β) a interleukinu 18 (IL-18) [2] . Sekrece těchto cytokinů způsobuje pyroptózu  , zvláštní druh programované buněčné smrti [3] . Porušení fungování inflammasomů vede k řadě onemocnění [4] .

Inflammasomy se tvoří v myeloidních buňkách a jsou součástí přirozené imunity . Inflammasom může obsahovat proteiny , jako je kaspáza 1 , PYCARD , NLRP a někdy kaspáza 5 (také známá jako kaspáza 11 nebo ICH-3). V některých případech jsou záněty tvořeny oligomerizační doménou vázající nukleotidy a receptory obsahujícími repetice bohaté na leucin ( NLR ) a receptory podobné AIM2 ( ALR ) [5] . Složení konkrétního zánětu závisí na aktivátoru, který spustil jeho tvorbu. Tím se složení zánětů, jejichž vznik aktivovala dvouvláknová RNA (dsRNA), liší od složení zánětů vzniklých působením azbestu [6] [7] .   

Historie studia

Inflammasomy byly popsány výzkumným týmem vedeným Jürgem Csoppou v roce 2002 na univerzitě v Lausanne [2] [8] . Vědcům se podařilo přesně určit roli zánětlivých onemocnění při rozvoji onemocnění, jako je dna a diabetes mellitus 2. typu . Zjistili, že tvorba zánětu může vyvolat řadu nebezpečných signálů: virovou DNA , muramyl dipeptid , azbest a křemík . Prokázali také souvislost mezi metabolickým syndromem a záněty NLRP3 . Když studovali NLRP3, byli schopni prokázat, že když jsou záněty NLRP3 potlačeny, objeví se imunosupresivní účinek interferonu typu I . Nakonec Choppova skupina zahájila výzkum a hledání léčby mnoha nemocí souvisejících se zánětem [8] .

Funkce

Jedním z prvních obranných mechanismů aktivovaných během infekce je vrozená imunita, konkrétně receptory rozpoznávající vzory , které rozpoznávají specifické molekuly (patterny) na povrchu patogenů . Receptory rozpoznávající vzory mohou být umístěny jak na buněčných membránách , jako jsou Toll-like receptory (TLR) a lektinové receptory typu C (CLR), tak v cytoplazmě , jako jsou Nod-like receptory (NLR) a RIG-I-like receptory ( RLR). V roce 2002 Jürg Chopp a kolegové poprvé uvedli, že poddruh NLR, známý jako NLRP1 , může oligomerizovat a sestavit do komplexu, který aktivuje kaskádu kaspázy 1, což nakonec vede k produkci prozánětlivých cytokinů, zejména IL-1β a IL. - osmnáct. Komplex tvořený NLRP1 se nazývá inflammasom [9] . Následně byly popsány další inflammasomové druhy, jako je NLRP3 a NLRC4 . V roce 2009 byla popsána nová rodina zánětů obsahujících protein AIM2, které jsou aktivovány v reakci na výskyt cizí dvouřetězcové DNA (dsDNA) v cytoplazmě buňky [10] .

Zánětlivá kaskáda

Stejně jako apoptozom , který spouští buněčnou smrt prostřednictvím apoptózy , inflammasom spouští zánětlivou signalizační kaskádu vedoucí k pyroptóze, další formě programované buněčné smrti [11] . Aktivní inflammasom se váže na prokaspázu-1 (prekurzor kaspázy-1) buď prostřednictvím své vlastní aktivační a rekrutační domény kaspázy (CARD ), nebo prostřednictvím CARD domény adaptorového  proteinu PYCARD, který se váže na zánět ve fázi jeho formování. Jeden inflammasom se váže na několik molekul prokaspázy-1 (p45) a spouští jejich autokatalytické štěpení na dvě molekuly, p10 a p20 [12] . Tyto dvě molekuly tvoří heterodimer a dva heterodimery se na sebe vážou za vzniku aktivní kaspázy-1, která iniciuje několik procesů souvisejících se zánětem, jako je zrání IL-1β [2] a IL-18 z prekurzorových molekul. Tyto interleukiny zase indukují sekreci interferonu γ a aktivují přirozené zabijáky [13] . Následuje štěpení a inaktivace interleukinu-33 (IL-33) [14] , fragmentace DNA a tvorba pórů v buňce [15] , inhibice enzymů glykolýzy [16] , aktivace biosyntézy lipidů [ 17] a sekreci molekul, které podporují regenerační tkáně , jako je prekurzor interleukinu-1α (IL-1α) [18] .

Bylo prokázáno, že hlavní endogenní produkt peroxidace lipidů , 4-hydroxynonenal , se přímo váže na NLRP3 a inhibuje aktivaci zánětu NLRP3 indukovaného zánětem, bez ohledu na Nrf2 (faktor 2 související s jaderným faktorem 2) a signalizaci NF-κB [19] .

Porušení

Dysregulace inflamasomu je spojena s řadou autoimunitních onemocnění , jako je diabetes mellitus 1. a 2. typu , zánětlivé onemocnění střev , dnavá artritida , roztroušená skleróza , vitiligo a také mnoho chronických zánětlivých onemocnění [4] [20]. . Tato onemocnění jsou spojena s nadměrnou nebo nedostatečnou sekrecí prozánětlivých cytokinů, které jsou zodpovědné za záněty [21] .

Spánková deprivace způsobuje dysregulaci inflammasomu NLRP3 , který se podílí na regulaci interleukinu 1-β, který ovlivňuje imunitní odpověď organismu [22] .

Poznámky

  1. ↑ Mariathasan S. , Newton K. , Monack DM , Vucic D. , French DM , Lee WP , Roose-Girma M. , Erickson S. , Dixit VM Diferenciální aktivace zánětlivého zánětu pomocí adaptérů kaspázy-1 ASC a Ipaf.  (anglicky)  // Nature. - 2004. - 8. července ( roč. 430 , č. 6996 ). - str. 213-218 . - doi : 10.1038/nature02664 . — PMID 15190255 .
  2. ↑ 1 2 3 Martinon F. , Burns K. , Tschopp J. Inflammasom: molekulární platforma spouštějící aktivaci zánětlivých kaspáz a zpracování proIL-beta.  (anglicky)  // Molecular Cell. - 2002. - srpen ( roč. 10 , č. 2 ). - str. 417-426 . — PMID 12191486 .
  3. ↑ Fink SL , Cookson BT Apoptóza, pyroptóza a nekróza: mechanistický popis mrtvých a odumírajících eukaryotických buněk.  (anglicky)  // Infection And Imunity. - 2005. - Duben ( roč. 73 , č. 4 ). - S. 1907-1916 . - doi : 10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005 . — PMID 15784530 .
  4. ↑ 1 2 Ippagunta SK , Malireddi RK , Shaw PJ , Neale GA , Vande Walle L. , Green DR , Fukui Y. , Lamkanfi M. , Kanneganti TD Zánětlivý adaptér ASC reguluje funkci adaptivních imunitních buněk ovládáním Rac zprostředkovaného Dock2 aktivace a polymerace aktinu.  (anglicky)  // Nature Immunology. - 2011. - 4. září ( roč. 12 , č. 10 ). - S. 1010-1016 . doi : 10.1038 / ni.2095 . — PMID 21892172 .
  5. ↑ Kanneganti TD Zánětlivé onemocnění: nastartování přirozené imunity.  (anglicky)  // Immunological Reviews. - 2015. - Květen ( roč. 265 , č. 1 ). - str. 1-5 . - doi : 10.1111/imr.12297 . — PMID 25879279 .
  6. ↑ Muruve DA , Pétrilli V. , Zaiss AK , White LR , Clark SA , Ross PJ , Parks RJ , Tschopp J. Inflammasom rozpoznává cytosolovou mikrobiální a hostitelskou DNA a spouští vrozenou imunitní odpověď.  (anglicky)  // Nature. - 2008. - 6. března ( roč. 452 , č. 7183 ). - str. 103-107 . - doi : 10.1038/nature06664 . — PMID 18288107 .
  7. ↑ Dombrowski Y. , Peric M. , Koglin S. , Kammerbauer C. , Göss C. , Anz D. , Simanski M. , Gläser R. , Harder J. , Hornung V. , Gallo RL , Ruzicka T. , Besch R . , Schauber J. Cytosolická DNA spouští aktivaci zánětu v keratinocytech v psoriatických lézích.  (anglicky)  // Science Translational Medicine. - 2011. - 11. května ( díl 3 , č. 82 ). - S. 82-38 . - doi : 10.1126/scitranslmed.3002001 . — PMID 21562230 .
  8. ↑ 1 2 Dagenais M. , Skeldon A. , Saleh M. Zánětlivý: na památku Dr. Jurg Tschopp.  (anglicky)  // Cell Death And Differentiation. - 2012. - Leden ( roč. 19 , č. 1 ). - str. 5-12 . - doi : 10.1038/cdd.2011.159 . — PMID 22075986 .
  9. ↑ Hornung V. , Ablasser A. , ​​Charrel-Dennis M. , Bauernfeind F. , Horvath G. , Caffrey DR , Latz E. , Fitzgerald KA AIM2 rozpoznává cytosolickou dsDNA a tvoří kaspázu-1-aktivující zánět s ASC.  (anglicky)  // Nature. - 2009. - 26. března ( roč. 458 , č. 7237 ). - str. 514-518 . - doi : 10.1038/nature07725 . — PMID 19158675 .
  10. ↑ Cai X. , Chen J. , Xu H. , Liu S. , Jiang QX , Halfmann R. , Chen ZJ Polymerizace podobná prionu je základem přenosu signálu při antivirové imunitní obraně a aktivaci zánětu.  (anglicky)  // Cell. - 2014. - 13. března ( roč. 156 , č. 6 ). - S. 1207-1222 . - doi : 10.1016/j.cell.2014.01.063 . — PMID 24630723 .
  11. ↑ Bergsbaken Tessa , Fink Susan L. , Cookson Brad T. Pyroptóza: smrt a zánět hostitelské buňky  //  Recenze přírody Mikrobiologie. - 2009. - únor ( vol. 7 , č. 2 ). - str. 99-109 . — ISSN 1740-1526 . - doi : 10.1038/nrmicro2070 .
  12. ↑ Yamin TT , Ayala JM , Miller DK Aktivace nativní 45-kDa prekurzorové formy enzymu konvertujícího interleukin-1.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1996. - 31. května ( roč. 271 , č. 22 ). - S. 13273-13282 . doi : 10.1074 / jbc.271.22.13273 . — PMID 8662843 .
  13. ↑ Gu Y. , Kuida K. , Tsutsui H. , Ku G. , Hsiao K. , Fleming MA , Hayashi N. , Higashino K. , Okamura H. , Nakanishi K. , Kurimoto M. , Tanimoto T. , Flavell RA . , Sato V. , Harding MW , Livingston DJ , Su MS Aktivace faktoru indukujícího interferon-gama zprostředkovaná enzymem konvertujícím interleukin-1beta.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 1997. - 10. ledna ( roč. 275 , č. 5297 ). - S. 206-209 . - doi : 10.1126/science.275.5297.206 . — PMID 8999548 .
  14. ↑ Cayrol C. , Girard JP Cytokin podobný IL-1 IL-33 je po zrání inaktivován kaspázou-1.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2009. - 2. června ( roč. 106 , č. 22 ). - S. 9021-9026 . - doi : 10.1073/pnas.0812690106 . — PMID 19439663 .
  15. ↑ Fink SL , Cookson BT Tvorba pórů závislá na kaspáze-1 během pyroptózy vede k osmotické lýze infikovaných hostitelských makrofágů.  (anglicky)  // Buněčná mikrobiologie. - 2006. - Listopad ( roč. 8 , č. 11 ). - S. 1812-1825 . doi : 10.1111/ j.1462-5822.2006.00751.x . — PMID 16824040 .
  16. ↑ Shao W. , Yeretssian G. , Doiron K. , Hussain SN , Saleh M. Digestom kaspázy-1 identifikuje dráhu glykolýzy jako cíl během infekce a septického šoku.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2007. - 14. prosince ( roč. 282 , č. 50 ). - S. 36321-36329 . - doi : 10.1074/jbc.M708182200 . — PMID 17959595 .
  17. ↑ Gurcel L. , Abrami L. , Girardin S. , Tschopp J. , van der Goot FG Kaspáza-1 aktivace lipidových metabolických drah v reakci na bakteriální toxiny tvořící póry podporuje přežití buněk.  (anglicky)  // Cell. - 2006. - 22. září ( roč. 126 , č. 6 ). - S. 1135-1145 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.07.033 . — PMID 16990137 .
  18. ↑ Keller M. , Rüegg A. , Werner S. , Beer HD Aktivní kaspáza-1 je regulátorem nekonvenční sekrece bílkovin.  (anglicky)  // Cell. - 2008. - 7. března ( roč. 132 , č. 5 ). - S. 818-831 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.12.040 . — PMID 18329368 .
  19. ↑ Hsu, CG, Chávez, CL, Zhang, C., Sowden, M., Yan, C., & Berk, BC (2022). Produkt peroxidace lipidů 4-hydroxynonenal inhibuje aktivaci zánětu NLRP3 a pyroptózu makrofágů. Buněčná smrt a diferenciace, 1-14. PMID 35264781 doi : 10.1038/s41418-022-00966-5
  20. ↑ So A. , Busso N. Koncept zánětlivého onemocnění a jeho revmatologické důsledky.  (anglicky)  // Joint, Bone, Spine : Revue Du Rhumatisme. - 2014. - Říjen ( roč. 81 , č. 5 ). - S. 398-402 . - doi : 10.1016/j.jbspin.2014.02.009 . — PMID 24703401 .
  21. ↑ Lamkanfi M. , Vande Walle L. , Kanneganti TD Deregulovaná signalizace zánětu u onemocnění.  (anglicky)  // Immunological Reviews. - 2011. - září ( roč. 243 , č. 1 ). - S. 163-173 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2011.01042.x . — PMID 21884175 .
  22. ↑ Zielinski, MR Zánětlivý nádor NLRP3 moduluje spánek a NREM spánkovou delta sílu vyvolanou spontánní bdělostí, spánkovou deprivací a lipopolysacharidem: [ eng. ]  / MR Zielinski, D. Geraščenko, SA Karpova … [ et al. ] // Mozek, chování a imunita: deník. - 2017. - Sv. 62.—S. 137–150. - doi : 10.1016/j.bbi.2017.01.012 . — PMID 28109896 . — PMC PMC5373953 .

Literatura