| 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzym A reduktáza | |
|---|---|
| HMG-CoA reduktáza | |
| Notový zápis | |
| Symboly | HMGCR |
| Entrez Gene | 3156 |
| HGNC | 5006 |
| OMIM | 142910 |
| RefSeq | NM_000859 |
| UniProt | P04035 |
| Jiné údaje | |
| Kód KF | 1.1.1.88 |
| Místo | 5. hřeben 5q13,3 -q14 _ |
| Informace ve Wikidatech ? | |
| hydroxymethylglutaryl-CoA reduktáza (závislá na NADPH) | |
|---|---|
| Notový zápis | |
| CAS | 9028-35-7 |
| UniProt | P04035 |
| Jiné údaje | |
| Kód KF | 1.1.1.34 |
| Informace ve Wikidatech ? | |
| hydroxymethylglutaryl-CoA reduktáza (závislá na NADH) | |
|---|---|
| Notový zápis | |
| CAS | 37250-24-1 |
| UniProt | P04035 |
| Jiné údaje | |
| Kód KF | 1.1.1.88 |
| Informace ve Wikidatech ? | |
3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktáza ( HMG -CoA reduktáza, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reduktáza, HMGR ) je enzym ( EC 1.1.1.88 Archived copy of May 26, 2011 on the Wayback Stroj ), katalyzující syntézu kyseliny mevalonové , limitující krok v metabolické dráze pro syntézu cholesterolu a dalších isoprenoidů . Tento enzym je cílem léků snižujících cholesterol ( statiny ). Koenzym A hydroxymethylglutarylreduktáza je ukotven v membránách endoplazmatického retikula a má sedm transmembránových domén , aktivní centrum je umístěno na dlouhé C-terminální doméně ze strany cytosolu . Podle některých zpráv obsahuje enzym osm transmembránových domén. [jeden]
Kód enzymu pro NAPDH-dependentní enzym CP 1.1.1.34 Archivováno 26. května 2011 na Wayback Machine a EC 1.1.1.88 Archivováno 26. května 2011 na Wayback Machine pro NADH-dependent.
U lidí je gen HMGR umístěn na dlouhém raménku pátého chromozomu (5q13.3-14). [2] Odpovídající enzymy živočichů, rostlin a bakterií plní podobnou funkci.
3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktáza katalyzuje reakci přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na kyselinu mevalonovou :
Léky , které inhibují 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázu, se nazývají statiny (hypolipidemické léky). Statiny se používají ke snížení hladiny cholesterolu v krvi, k prevenci kardiovaskulárních onemocnění a k léčbě autoimunitních onemocnění (revmatoidní artritida v kombinaci se středními dávkami chorob modifikujících léků). [3]
Komerčně dostupné jsou následující statiny : rosuvastatin (CRESTOR), lovastatin (Mevacor), atorvastatin (Lipitor), pravastatin (Pravachol), fluvastatin (Lescol), pitavastatin (Livalo) a simvastatin ( Zocor). [4] Extrakt z kvasnic z červené rýže obsahuje několik přirozeně se vyskytujících statinů snižujících cholesterol nazývaných monakoliny. Nejznámějším monakolinem K je lovastatin (ochranná známka mevacor) [5]
Lék Vytorin obsahuje simvastatin a ezetimib a má dva účinky - snížení syntézy cholesterolu a vstřebávání cholesterolu ve střevě. [6]
3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktáza je aktivní při vysokých hladinách glukózy v krvi. Enzymy inzulín a glukagon udržují homeostázu krevní glukózy a nepřímo tak řídí aktivitu HMGR. Snížení aktivity enzymu je způsobeno proteinkinázou závislou na AMP , citlivou na hladinu AMP a leptinu .
HMG-CoA reduktáza je transmembránový protein a katalyzuje klíčový krok v syntéze kyseliny mevalonové, která je prekurzorem sterolů, isoprenoidů a dalších lipidů. U lidí katalyzuje HMG-CoA reduktáza klíčový krok v syntéze cholesterolu a je hlavním cílem léků na snížení cholesterolu.
Hydroxymethylglutaryl-CoA reduktáza se nepodílí pouze na syntéze cholesterolu, ale má i další účinky. [7] Byly prokázány protizánětlivé účinky statinů [8] , které zřejmě omezují syntézu isoprenoidů potřebných pro zánětlivé procesy. Bylo prokázáno, že blokování syntézy isoprenoidů statiny má příznivý vliv na průběh roztroušené sklerózy (zánětlivé autoimunitní onemocnění) u myších modelů. [9]
HMG-CoA reduktáza je také důležitým enzymem ve vývojové biologii. Inhibice její aktivity vede u zebřiček k morfologickým defektům . [deset]
Regulace enzymu se provádí v různých fázích: transkripce , translace , degradace , fosforylace .
Transkripce genu reduktázy je zesílena proteinem, který se váže na sterolový regulační element ( SREBP , sterol regulator element binding protein ) . SREBP se váže na sterolový regulační element ( SRE ), který se nachází na 5' konci genu reduktázy . Když je SREBP neaktivní, je spojen s endoplazmatickým retikulem nebo s jadernou membránou . Při poklesu hladiny cholesterolu se SREBP disociuje z membrány proteolýzou a je transportován do buněčného jádra, kde se váže na SRE a zesiluje transkripci. Se zvýšením hladiny cholesterolu se zastaví proteolytické štěpení SREBP z membrán a proteiny v jádře podléhají degradaci.
Translace mRNA je inhibována derivátem kyseliny mevalonové , pravděpodobně farnesolem. [11] [12] [13]
Zvýšení hladiny sterolů zesiluje degradaci reduktázy na endoplazmatickém retikulu a také její proteolýzu. Helixy 2-6 transmembránové domény HMG-CoA reduktázy zachycují zvýšení koncentrace cholesterolu, což vede k otevření zbytku lysinu-248, který je dále ubikvitinylován E3 ligázou a slouží jako signál pro proteolýzu.
Krátkodobé inhibice HMG-CoA reduktázy je dosaženo fosforylací (na serinovém zbytku 872 u lidí). [14] HMG-CoA reduktáza je fosforylována a inaktivována proteinkinázou závislou na AMP, která fosforyluje a inaktivuje acetylkoenzym A karboxylázu , která omezuje biosyntézu mastných kyselin. [15] Oba způsoby využití acetyl-CoA pro syntézu lipidů jsou inaktivovány poklesem energetických zásob a zvýšením koncentrace AMP. [16]
Bylo ukázáno, že LKB1 je AMP kinázová kináza [17] , která se účastní přenosu signálu zahrnujícího vápníkové a kalmodulinové ionty . Tato cesta přenáší signál z leptinu , adiponektinu a dalších signálních molekul. [16]