BTG2

Člen rodiny BTG 2

Zavedeno na základě PNR 3DJU .
Dostupné struktury
PNR Ortologické vyhledávání: PDBe , RCSB
Identifikátory
SymbolBTG2  ; PC3; TIS21
Externí IDOMIM:  601597 MGI :  108384 HomoloGene :  31406 GeneCards : BTG2 Gene
Profil exprese RNA
Více informací
ortology
PohledČlověkMyš
Entrez783212227
SouborENSG00000159388ENSMUSG00000020423
UniProtP78543Q04211
RefSeq (mRNA)NM_006763NM_007570
RefSeq (protein)NP_006754NP_031596
Locus (UCSC)Chr 1:
203,27 - 203,28 Mb		Chr 1:
134,08 – 134,08 Mb
Hledejte v PubMed[jeden][2]

Protein  BTG2 ( Protein BTG2 také známý jako BTG family member 2 nebo NGF-inducible anti-proliferative protein PC3 nebo NGF-inducible protein TIS21 ) je protein kódovaný u lidí genem BTG2 [1] a u jiných savců jeho homologem Btg2. [2] [3] . Tento protein řídí progresi buněčného cyklu a expresi proneurálních genů a působí jako koregulátor transkripce , který zvyšuje nebo inhibuje aktivitu transkripčních faktorů .

Protein BTG2 je lidský homolog potkaního proteinu PC3 a myšího proteinu Tis21 [4] [5] . Tis21 byl původně izolován jako sekvence myších fibroblastů indukovaných TPA [3] , poté jako PC3 byl původně izolován jako sekvence indukovaných neuronů na začátku diferenciace [2] ; BTG2 byl izolován v lidských buňkách jako sekvence indukovaná p53 a poškozením DNA [1] [6] .

Protein kódovaný genem BTG2 (oficiálně PC3/Tis21/BTG2) je členem rodiny BTG/Tob (která zahrnuje šest proteinů BTG1 , BTG2/PC3/Tis21, BTG3 /ANA, BTG4 /PC3B, Tob1/Tob, a Tob2) [4] [5] [7] . Jedná se o rodinu strukturně příbuzných proteinů, které se používají k zajištění antiproliferativních vlastností. Konkrétně se ukázalo, že protein BTG2 negativně řídí kontrolní bod buněčného cyklu fáze G1 -to- S ve fibroblastech a nervových buňkách přímou inhibicí aktivity promotoru cyklinu D1 [8] [9] [10] .

Regulátor neuronové diferenciace

Řada studií in vivo prokázala, že exprese BTG2 je spojena s neurogenním asymetrickým dělením v neuronálních progenitorových buňkách [11] [12] [13] [14] [15] . Navíc, když je BTG2 přímo nadměrně exprimován in vivo v neuronálních progenitorových buňkách, indukuje jejich diferenciaci [16] [17] . Buňky BTG2 PC12 totiž nejsou schopny vyvolat diferenciaci samy o sobě, ale pouze se spojit s NGF [18] [19] , zatímco BTG2 in vivo je plně schopen indukovat diferenciaci progenitorových buněk, pak je přítomen během embryonálního vývoje v nervové trubicového neuroblastu a v cerebelárních progenitorových granulích, stejně jako u dospělých - progenitorových buňkách v gyrus dentatus a subventrikulární zóně [16] [17] . Je třeba poznamenat, že nedávno bylo prokázáno, že BTG2 u knockoutovaných myší je nezbytný pro diferenciaci nových neuronů pomocí BTG2 [20] .

BTG2 je tedy panneuronální gen potřebný pro vývoj nového neuronu generovaného v dospělosti ve dvou neurogenních oblastech dospělého mozku, tj. v hipokampu a subventrikulární zóně [20] . Tento požadavek na BTG2 během zrání neuronů je v souladu se skutečností, že během vývoje mozku je BTG2 exprimován v proliferujících neuroblastech ve ventrikulární zóně neurální trubice a v menší míře v diferencovaných neuroblastech v oblasti pláště; postnatálně je exprimován v progenitorovém cerebellum , hlavně v proliferujících oblastech neuropytelu (tj. ve vnější granulární vrstvě) a v hipokampu, v proliferujících a diferencujících progenitorových buňkách [11] [16] [17] .

Diferenciační účinky BTG2, zjevně jako důsledek, se projevují nejen v inhibici buněčného cyklu, ale také v BTG2-dependentní genové aktivaci v proneurálních neuronálních progenitorových buňkách [16] [20] . BTG2 ve skutečnosti aktivuje proneurální geny spojené s promotorem ID3 , klíčovým inhibitorem aktivity proneurálního genu, a negativně reguluje jejich aktivitu [20] .

BTG2 je transkripční kofaktor, vzhledem k tomu, že vazba a regulace promotorů (nejen ID3, ale také cyklinu D1 a RAR-β ) jsou součástí úkolů transkripčních komplexů [10] [21] [22] . Je zajímavé, že když se diferenciace nových neuronů v hippocampu  , oblasti mozku důležité pro učení a paměť, buď zrychlí nebo zpomalí nadměrnou expresí nebo delecí BTG2, prostorová a kontextová paměť se výrazně změní [17] [20 ] . To naznačuje, že čas strávený mladými neurony v různých stavech neuronální diferenciace je rozhodující pro jejich konečnou funkci v procesech učení a paměti a že BTG2 může hrát roli v načasování náboru nových neuronů v paměťových okruzích [17] [20] .

Závěrem lze říci, že hlavním účinkem Btg2 neuronálních progenitorových buněk v gyrus dentatus a subventrikulární zóně dospělé neurogeneze je pozitivní kontrola jejich terminální diferenciace. Na rozdíl od toho se zdá, že BTG1 , blíže homologu Btg2, negativně reguluje proliferaci kmenových buněk v gyrus dentatus a subventrikulární zóně, udržuje zásobu kmenových buněk imobilní a zabraňuje jejímu zničení [23] [24] .

Supresor meduloblastomu

Bylo prokázáno, že BTG2 inhibuje meduloblastom , vysoce agresivní cerebelární nádor, inhibicí proliferace a indukcí diferenciace neuronových progenitorů cerebelárních granulí. To bylo prokázáno nadměrnou expresí BTG2 v myším modelu meduloblastomu odvozeného z aktivace dráhy Sonic Hedgehog (heterozygotní pro gen Patched1 ) [10] . Nedávno se ukázalo, že ablace BTG2 významně zvyšuje rychlost inhibice migrace neuronových progenitorů cerebelárních granulí u meduloblastomu. Toto narušení migrace neuronových progenitorů cerebelárních granulí způsobuje, že zůstávají na povrchu cerebellum , kde pokračují v proliferaci a stávají se cílem transformovaných mrtvic [25] . Zhoršená migrace neuronových prekurzorů cerebelárních granulí (referenční body) závisí na inhibici exprese chemokinu CXCL3 v důsledku ablace BTG2 . Transkripce CXCL3 je skutečně přímo regulována BTG2 a CXCL3 je schopen buněčně autonomně indukovat migraci prekurzorů cerebelárních granulí. Léčba CXCL3 zejména snižuje oblast meduloblastomových lézí. CXCL3 je tedy potenciální terapií meduloblastomu [25] .

Interakce

Ukázalo se, že BTG2 interaguje s PRMT1 [26] , HOXB9 [27] [28] , CNOT8 [29] a HDAC1 a HDAC4 [10] .

Poznámky

  1. ↑ 1 2 Rouault JP, Falette N., Guéhenneux F., Guillot C., Rimokh R., Wang Q., Berthet C., Moyret-Lalle C., Savatier P., Pain B., Shaw P., Berger R ., Samarut J., Magaud JP, Ozturk M., Samarut C., Puisieux A. Identifikace BTG2, antiproliferativní p53-dependentní složky buněčné reakce na poškození DNA   // Nat . Genet.  : deník. - 1996. - prosinec ( roč. 14 , č. 4 ). - str. 482-486 . - doi : 10.1038/ng1296-482 . — PMID 8944033 .
  2. ↑ 1 2 Bradbury A., Possenti R., Shooter EM, Tirone F. Molekulární klonování PC3, domněle vylučovaného proteinu, jehož mRNA je indukována nervovým růstovým faktorem a depolarizací   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika  : deník. - 1991. - Duben ( roč. 88 , č. 8 ). - S. 3353-3357 . - doi : 10.1073/pnas.88.8.3353 . — PMID 1849653 .
  3. ↑ 1 2 Fletcher BS, Lim RW, Varnum BC, Kujubu DA, Koski RA, Herschman HR Struktura a exprese TIS21, genu primární odpovědi indukovaného růstovými faktory a promotory nádorů  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 1991. - Srpen ( roč. 266 , č. 22 ). - S. 14511-14518 . — PMID 1713584 .
  4. ↑ 1 2 Matsuda S., Rouault J., Magaud J., Berthet C. Při hledání funkce pro rodinu TIS21/PC3/BTG1/TOB  //  FEBS Lett. : deník. - 2001. - Květen ( roč. 497 , č. 2-3 ). - str. 67-72 . - doi : 10.1016/S0014-5793(01)02436-X . — PMID 11377414 .
  5. ↑ 1 2 Tiron F. Gen PC3(TIS21/BTG2), prototypový člen rodiny PC3/BTG/TOB: regulátor v řízení buněčného růstu, diferenciace a opravy DNA? (anglicky)  // J. Cell. fyziol. : deník. - 2001. - Květen ( roč. 187 , č. 2 ). - S. 155-165 . doi : 10.1002/ jcp.1062 . — PMID 11267995 .
  6. ↑ Entrez Gene: BTG2 BTG rodina, člen 2 .
  7. ↑ Winkler GS Savčí antiproliferativní BTG/Tob proteinová rodina  //  J. Cell. fyziol. : deník. - 2010. - Leden ( roč. 222 , č. 1 ). - str. 66-72 . - doi : 10.1002/jcp.21919 . — PMID 19746446 .
  8. ↑ Montagnoli A., Guardavaccaro D., Starace G., Tirone F. Nadměrná exprese bezprostředního časného genu PC3 indukovaného nervovým růstovým faktorem je spojena s inhibicí růstu  // Cell Growth Differ  . : deník. - 1996. - říjen ( 7. díl , č. 10 ). - S. 1327-1336 . — PMID 8891336 . Archivováno z originálu 18. května 2015.
  9. ↑ Guardavaccaro D., Corrente G., Covone F., Micheli L., D'Agnano I., Starace G., Caruso M., Tirone F. Zastavení progrese G(1)-S p53-indukovatelným genem PC3 je Rb závislý a spoléhá na inhibici transkripce cyklinu D1  (anglicky)  // Mol. buňka. Biol. : deník. - 2000. - březen ( roč. 20 , č. 5 ). - S. 1797-1815 . - doi : 10.1128/MCB.20.5.1797-1815.2000 . — PMID 10669755 .
  10. ↑ 1 2 3 4 Farioli-Vecchioli S., Tanori M., Micheli L., Mancuso M., Leonardi L., Saran A., Ciotti MT, Ferretti E., Gulino A., Pazzaglia S., Tirone F. Inhibition tumorigeneze meduloblastomu antiproliferativním a prodiferenciativním genem PC3  //  The FASEB Journal : deník. — Federace amerických společností pro experimentální biologii, 2007. — Červenec ( roč. 21 , č. 9 ). - str. 2215-2225 . - doi : 10.1096/fj.06-7548com . — PMID 17371797 .
  11. ↑ 1 2 Iacopetti P., Barsacchi G., Tirone F., Maffei L., Cremisi F. Vývojová exprese genu PC3 koreluje s narozeninami neuronálních buněk   // Mech . dev. : deník. - 1994. - Srpen ( roč. 47 , č. 2 ). - str. 127-137 . - doi : 10.1016/0925-4773(94)90085-X . — PMID 7811636 . Archivováno z originálu 22. července 2011.
  12. ↑ Iacopetti P., Michelini M., Stuckmann I., Oback B., Aaku-Saraste E., Huttner WB Exprese antiproliferativního genu TIS21 na počátku neurogeneze identifikuje jednotlivé neuroepiteliální buňky, které přecházejí z proliferativního na dělení generující neurony  ( English)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1999. - Duben ( roč. 96 , č. 8 ). - S. 4639-4644 . - doi : 10.1073/pnas.96.8.4639 . — PMID 10200315 .
  13. ↑  Haubensak W., Attardo A., Denk W., Huttner WB Neurony vznikají v bazálním neuroepitelu raného savčího telencephalonu: hlavní místo neurogeneze  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2004. - březen ( roč. 101 , č. 9 ). - S. 3196-3201 . - doi : 10.1073/pnas.0308600100 . — PMID 14963232 .
  14. ↑ Calegari F., Haubensak W., Haffner C., Huttner WB Selektivní prodloužení buněčného cyklu v neurogenní subpopulaci nervových progenitorových buněk během vývoje mozku myší  //  J. Neurosci. : deník. - 2005. - Červenec ( roč. 25 , č. 28 ). - S. 6533-6538 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.0778-05.2005 . — PMID 16014714 .
  15. ↑ Götz M., Huttner WB Buněčná biologie neurogeneze   // Nat . Rev. Mol. Buněčný biol.  : deník. - 2005. - říjen ( roč. 6 , č. 10 ). - str. 777-788 . doi : 10.1038 / nrm1739 . — PMID 16314867 .
  16. ↑ 1 2 3 4 Canzoniere D., Farioli-Vecchioli S., Conti F., Ciotti MT, Tata AM, Augusti-Tocco G., Mattei E., Lakshmana MK, Krizhanovsky V., Reeves SA, Giovannoni R., Castano F., Servadio A., Ben-Arie N., Tirone F. Duální kontrola neurogeneze pomocí PC3 prostřednictvím inhibice buněčného cyklu a indukce Math1  //  J. Neurosci. : deník. - 2004. - březen ( roč. 24 , č. 13 ). - S. 3355-3369 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.3860-03.2004 . — PMID 15056715 .
  17. ↑ 1 2 3 4 5 Farioli-Vecchioli S., Saraulli D., Costanzi M., Pacioni S., Cinà I., Aceti M., Micheli L., Bacci A., Cestari V., Tirone F. Načasování diferenciace dospělých hipokampálních neuronů je zásadní pro prostorovou paměť  // PLoS Biol  .  : journal / Goodell, Margaret A.. ​​​​- 2008. - říjen ( vol. 6 , č. 10 ). —P.e246 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.0060246 . — PMID 18842068 .
  18. ↑ Corrente G., Guardavaccaro D., Tirone F. PC3 potencuje diferenciaci indukovanou NGF a chrání neurony před  apoptózou //  NeuroReport : deník. - 2002. - březen ( roč. 13 , č. 4 ). - str. 417-422 . - doi : 10.1097/00001756-200203250-00011 . — PMID 11930152 . Archivováno z originálu 20. března 2012.
  19. ↑ el-Ghissassi F., Valsesia-Wittmann S., Falette N., Duriez C., Walden PD, Puisieux A. BTG2(TIS21  / PC3) indukuje neuronální diferenciaci a zabraňuje apoptóze terminálně diferencovaných buněk PC12  // Onkogen : deník. - 2002. - říjen ( roč. 21 , č. 44 ). - str. 6772-6778 . - doi : 10.1038/sj.onc.1205888 . — PMID 12360398 .
  20. ↑ 1 2 3 4 5 6 Farioli-Vecchioli S., Saraulli D., Costanzi M., Leonardi L., Cinà I., Micheli L., Nutini M., Longone P., Oh SP, Cestari V., Tirone F Porucha terminální diferenciace neuronů hipokampálních granulí a defektní kontextová paměť u myší s knockoutem PC3/Tis21  // PLOS One : journal  /  Okazawa, Hitoshi . - 2009. - Sv. 4 , ne. 12 . — P.e8339 . - doi : 10.1371/journal.pone.0008339 . — PMID 20020054 .
  21. ↑ Passeri D., Marcucci A., Rizzo G., Billi M., Panigada M., Leonardi L., Tirone F., Grignani F. Btg2 zvyšuje diferenciaci indukovanou kyselinou retinovou modulací methylace a acetylace histonu H4   // Mol. buňka. Biol. : deník. - 2006. - Červenec ( roč. 26 , č. 13 ). - S. 5023-5032 . - doi : 10.1128/MCB.01360-05 . — PMID 16782888 .
  22. ↑ Lin WJ, Gary JD, Yang MC, Clarke S., Herschman HR Savčí bezprostředně raný protein TIS21 a protein BTG1 spojený s leukémií interagují s protein-arginin N-methyltransferázou  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 1996. - Červen ( roč. 271 , č. 25 ). - S. 15034-15044 . doi : 10.1074 / jbc.271.25.15034 . — PMID 8663146 .
  23. ↑ Farioli-Vecchioli S., Micheli L., Saraulli D., Ceccarelli M., Cannas S., Scardigli R., Leonardi L., Cinà I., Costanzi M., Ciotti MT, Moreira P., Rouault JP, Cestari V., Tirone F. Btg1 je vyžadován k udržení zásoby kmenových a progenitorových buněk gyrus dentate a subventrikulární zóny  (anglicky)  // Frontiers in Neuroscience : journal. - 2012. - Sv. 6 . — S. 124 . - doi : 10.3389/fnins.2012.00124 . — PMID 22969701 .
  24. ↑ Tirone F., Farioli-Vecchioli S., Micheli L., Ceccarelli M., Leonardi L. Genetická kontrola neurogeneze dospělých: souhra diferenciace, proliferace a přežití moduluje nové funkce neuronů a paměťové obvody  //  Hranice v buněčné neurovědě: časopis. - 2013. - Sv. 7 . — S. 59 . - doi : 10.3389/fncel.2013.00059 . — PMID 23734097 .
  25. ↑ 1 2 Farioli-Vecchioli S., Cinà I., Ceccarelli M., Micheli L., Leonardi L., Ciotti MT, De Bardi M., Di Rocco C., Pallini R., Cavallaro S., Tirone F. Tis21 knock-out zvyšuje frekvenci meduloblastomu u patched1 heterozygotních myší inhibicí CXCL3-dependentní migrace cerebelárních neuronů  //  The Journal of neuroscience: oficiální časopis společnosti Society for Neuroscience: journal. - 2012. - říjen ( roč. 32 , č. 44 ). - S. 15547-15564 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.0412-12.2012 . — PMID 23115191 .
  26. ↑ Lin WJ, Gary JD, Yang MC, Clarke S., Herschman HR Savčí bezprostředně raný protein TIS21 a protein BTG1 spojený s leukémií interagují s protein-arginin N-methyltransferázou  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1996. - Červen ( roč. 271 , č. 25 ). - S. 15034-15044 . doi : 10.1074 / jbc.271.25.15034 . — PMID 8663146 .
  27. ↑ Prévôt D., Voeltzel T., Birot AM, Morel AP, Rostan MC, Magaud JP, Corbo L. Protein Btg1 spojený s leukémií a protein Btg2 regulovaný p53 interagují s homeoproteinem Hoxb9 a zvyšují jeho transkripční aktivaci  .)  / / J. Biol. Chem.  : deník. - 2000. - leden ( roč. 275 , č. 1 ). - S. 147-153 . doi : 10.1074 / jbc.275.1.147 . — PMID 10617598 .
  28. ↑ Berthet C., Guéhenneux F., Revol V., Samarut C., Lukaszewicz A., Dehay C., Dumontet C., Magaud JP, Rouault JP Interakce PRMT1 s proteiny BTG/TOB v buněčné signalizaci: molekulární analýza a funkční aspekty  //  Geny Buňky : deník. - 2002. - Leden ( vol. 7 , č. 1 ). - str. 29-39 . - doi : 10.1046/j.1356-9597.2001.00497.x . — PMID 11856371 .
  29. ↑ Prévôt D., Morel AP, Voeltzel T., Rostan MC, Rimokh R., Magaud JP, Corbo L. Vztahy antiproliferativních proteinů BTG1 a BTG2 s CAF1, lidským homologem složky kvasinkového transkripčního komplexu CCR4: zapojení in estrogen receptor alpha signaling pathway  (anglicky)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 2001. - březen ( roč. 276 , č. 13 ). - S. 9640-9648 . - doi : 10.1074/jbc.M008201200 . — PMID 11136725 .

Literatura