Wnt signální cesta

Signální dráha Wnt je  jednou z intracelulárních signálních drah u zvířat, která reguluje embryogenezi, buněčnou diferenciaci a vývoj maligních nádorů [1] [2] .

Objev

Název Wnt  je kombinací Wg ( bez křídel ) a Int [3] (vyslovuj wint). Bezkřídlý ​​gen Drosophila byl původně identifikován jako recesivní mutace, která potlačuje vývoj křídel u mouchy [ 4] [5] [6] . Homologní gen Int obratlovců byl původně studován kvůli přítomnosti několika integračních míst genomu viru myšího karcinomu mléčné žlázy v jeho lokusu [7] . Studium funkcí těchto dvou genů vedlo k objevu celé třídy ligandů, které regulují embryonální vývoj zvířat.  

Wnt proteiny

Druhy Wnt proteiny
Homo sapiens Wnt1 , Wnt2 , Wnt2B , Wnt3 , Wnt3A , Wnt4 , Wnt5A , Wnt5B , Wnt6 , Wnt7A , Wnt7B , Wnt8A , Wnt8B , Wnt9A , Wnt9B , Wnt10A , Wnt10B _ _ _ _
domácí myš Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Xenopus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio Rerio Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Drosophila Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10

Struktura Wnt proteinů

Struktura Wnt připomíná ruku [8] . Roli palce v této struktuře hraje amino -terminální doména , sestávající ze svazku α-helixů obsahujících 10 cysteinových zbytků, které stabilizují tuto strukturu a tvoří 5 disulfidových můstků . Roli ukazováčku hraje karboxy-terminální doména, sestávající převážně ze dvou β-záhybů podporovaných šesti disulfidovými můstky. Oblast mezi palcem a ukazováčkem – „dlaň“ – má vysoký stupeň pružnosti. Acylová skupina, mastná kyselina palmolejová , je kovalentně připojena k amino-koncové doméně – „palec“ . Tento kovalentně připojený tuk je nutný k tomu, aby Wnt interagoval s transportními a membránovými proteiny. Změny v amino-terminální doméně Wnt proteinů mohou hrát důležitou roli v regulaci jeho aktivity. Například transmembránový protein Tiki proteáza může potlačit signál Wnt odštěpením osmi aminokyselin z amino-terminální oblasti [9] . Oblast "dlaně" je místem přistání pro glykosylové skupiny - oligosacharidové řetězce. Stupeň glykosylace Wnt nijak neovlivňuje jeho aktivitu. Předpokládá se však, že N-glykosylace může ovlivnit sekreci Wnt, protože neglykosylované molekuly Wnt nemohou podléhat acylaci, a proto, jak je uvedeno výše, nemohou interagovat s transportními proteiny, což je nezbytné pro jejich sekreci. Předpokládá se, že přenos lipidů do Wnt je prováděn endoplazmatickou retikulum acyltransferázou Porcupin ( PORCN ), protože delece tohoto genu zhoršuje sekreci Wnt [10] .

.

Sekrece Wnt

Po acylaci se protein Wnt stává schopným vázat se na proteiny Golgiho aparátu , které jej exportují , jako je transmembránový protein GPR177 kódovaný genem Wntless (také nazývaný Wls) [12] a „nosné proteiny“ p24, které transportují Wnt z endoplazmatického retikula k povrchu buňky [13] . Kromě těchto proteinů se sekrece Wnt účastní člen rodiny lipokainových transportních proteinů, protein Swim, který udržuje rozpustnost a signalizační aktivitu komplexu Wnt/Wls [14] ).

Wnt v extracelulárním prostředí

V extracelulárním prostředí tvoří Wnt komplexy s glykany extracelulární matrix , které mohou významně ovlivnit sílu a trvání jejich signálu [15] . Jakmile je Wnt v extracelulárním prostředí, účastní se mnoha procesů mezibuněčné komunikace. Enzym NOTUM může inaktivovat molekulu Wnt odstraněním lipidového zbytku (který byl dříve zasazen na molekulu Wnt Dikobrazem ) , a tak potlačit signalizaci Wnt [16] . Inhibitory jako ABC99 mohou potlačit aktivitu NOTUM a tím zvýšit aktivitu Wnt signalizace [17] . Existují důkazy, že taková aktivace Wnt signalizace může zvýšit schopnost regenerace starých buněk střevního epitelu [18]

Membránové Wnt receptory

Aby mohl působit na cílovou buňku, musí se Wnt vázat na buněčné receptory . Jako takové receptory na buněčném povrchu působí transmembránový protein Frizzled (Frizzled - Fz) a lipoproteiny s nízkou hustotou LRP5 / LRP6. Molekule Wnt je aktivně bráněno v kontaktu s nimi různými antagonisty, proti kterým stojí agonisté.

Vylučovaní antagonisté a agonisté Wnt

Vylučované molekuly Wnt přímo vážou své antagonisty: Wnt inhibiční faktor (WIF) a sFRP. Proteiny DKK a sklerostin (SOST) se mohou vázat na receptory LRP5/LRP6, aby se zabránilo tvorbě komplexu Fz-Wnt-LRP6. Shisa proteiny, které zachytily Fz v endoplazmatickém retikulu, mu brání v dosažení buněčného povrchu. Pokud molekuly Wnt tvoří komplex s LRP5/6 a Fz, aktivuje se signalizace. Protein R-spondin (RSPO), stabilizující FZ a LRP 5/6 receptory, zvyšuje Wnt signalizaci.

Mechanismy působení Wnt na buňku

Jednotlivé složky Wnt signální dráhy jsou konzervovány od háďátka Caenorhabditis elegans až po člověka. Předpokládá se , že primitivní formy tohoto typu ligandu byly přítomny již u předků všech Bilaterií , ale jejich původ lze vysledovat až k houbám a slizovkám .

Tradičně se mechanismy působení Wnt na buňku dělí na kanonickou (β - katenin - dependentní) dráhu, která mění koncentraci buněčného β-kateninu a v konečném důsledku řídí programy genové exprese spojené s určováním osudu buněk a morfogenezí . 20] a tzv. nekanonické (nezávislé na β-kateninu) dráhy, které regulují buněčnou polaritu stimulací cytoskeletální reorganizace [21] a metabolismu vápníku [22] . Historicky byly mechanismy účinku Wnt rozděleny na kanonické a nekanonické pomocí tří standardních metod stanovení: podle aktivity v buněčné kultuře C57MG, podle schopnosti ovlivnit embryogenezi u Xenopus a podle indukce tvorby renálních tubulů v izolovaném kultura ledvinových mezenchymálních buněk [23] . Později se však ukázalo, že výběr signální dráhy nezávisí ani tak na ligandu, jako spíše na receptoru a dalších proteinech, které samotnou signální dráhu tvoří.

Kanonická signální cesta

Kanonická signální dráha Wnt je založena na stabilizaci cytoplazmatického proteinu β- cateninu . Kanonická signální dráha Wnt je regulována na mnoha úrovních, včetně mnoha protichůdných kontrolních mechanismů. V nepřítomnosti signálu je β-katenin vázán a fosforylován „destruktivním komplexem“ obsahujícím tumor supresorový protein adenomatous polyposis coli (APC), cytoplazmatický „udržovací“ protein Axin , stejně jako protein kinázu GSK-3 a kasein. kináza (CK1). Enzym GSK-3 je zodpovědný za spouštění degradace asi 20 % buněčných proteinů, což dává fosforylaci povolení pro vstup ubikvitinu , vysoce konzervovaného proteinu, který slouží jako molekulární značka označující proteiny určené k degradaci v proteazomu . Když buňky přijmou Wnt, tento ligand se váže na membránový receptor z rodiny Frizzled, který následně aktivuje Disheveled protein (DSH), který inhibuje multiproteinový „destruktivní komplex“, což vede ke snížení rychlosti degradace β-kateninu. , protože Wnt „nutí“ GSK-3, aby byl v izolaci, pevně spojený s vnitřní stranou membrány tzv. multivezikulárních tělísek cytoplazmy [24] a inhibuje ubikvitinylaci [25] .

Frizzled receptor na buněčné membráně váže protein LRP [26] , který kromě Frizzled váže také Wnt a axin, čímž stabilizuje komplex Wnt/Frizzled/LRP/Disheveled/axin (receptorový komplex).

Když se β-catenin, klíčový intracelulární prvek této signální dráhy, vyhne degradaci a akumuluje se v cytoplazmě, dostane se do jádra, kde aktivuje T-buněčné faktory ( TCF ), které směrují β-catenin na cílové geny Wnt [27]. regulují expresi mnoha genů. .

GSK-3 se také účastní metabolických regulačních drah jinými důležitými proteinkinázami, jako je cíl rapamycinu, mTOR a AKT . Inhibice GSK-3 pod vlivem Wnt tedy ovlivňuje mnoho mechanismů [28] [29] .

Molekulární mechanismus spojující hroší signalizaci se signalizací Wnt/β-catenin

Spolu s β-cateninem je Wnt signalizačním mediátorem transkripční koaktivátor TAZ (také známý jako WWTR1 ), mediátor signalizace hrocha . V nepřítomnosti signálu Wnt udržuje destruktivní komplex APC, Axin a GSK3 TAZ na nízké úrovni. Degradace TAZ je závislá na fosforylovaném β-kateninu, který váže TAZ na jeho ubikvitin ligázu β-TrCP. V přítomnosti signálu Wnt β-catenin, který unikl destrukci destruktivním komplexem, zhoršuje degradaci TAZ, což vede k současné akumulaci β-cateninu a TAZ. Oba tyto mediátory dále působí na úrovni genomu a ovlivňují transkripci [30] . Tyto dvě signální dráhy se tedy mohou navzájem ovlivňovat a společně regulovat růst a regeneraci tkání [31] [32] .

Nekanonické cesty přenosu signálu

Kromě Frizzled a LRP receptorů se Wnt může vázat na receptorové trimerní G proteiny [33] [34] tyrosin kinázy Ror a Ryk. Ror vazbou na Wnt5a fosforyluje Disheveled protein a tím řídí tkáňovou morfogenezi [35] , zatímco Ryk fosforylací buněčného povrchového membránového proteinu Vangl2 řídí buněčnou polaritu [36] .

Nekanonické dráhy (nezávislé na β-kateninu) regulují buněčnou polaritu stimulací reorganizace cytoskeletu [37] a metabolismu vápníku [22] .

Důležitou roli v mechanismech vlivu Wnt na buněčné procesy, jako je agregace buněk - buněčná adheze, diferenciace , proliferace , onkogeneze , sekrece extracelulární matrix , hrají proteiny WISP-1 , také známé jako CCN4; WISP-2 , také známý jako CCN5 a WISP-3 , také známý jako CCN6 [38] [39]

Podrobnosti viz recenze [40] [41] .

Transkripční regulace cílových genů Wnt

V jádře se β-catenin po zachycení jaderných proteinů BCL9, Pygopus a některých aktivátorových proteinů stává schopným aktivovat proteiny TCF/LEF a přeměnit je na silné aktivátory transkripce cílových genů Wnt. TCF/LEF jsou multifunkční proteiny, které mají schopnost selektivně se vázat na určité sekvence DNA a určité aktivační proteiny „rozhodují“, který z genů bude aktivován signálem Wnt [42] . Bylo zjištěno, že spojení mezi β-cateninem a TCF4, nezbytné pro takovou aktivaci, může být narušeno resveratrolem . To naznačuje, že resveratrol, což je flavonoid ve slupce černých hroznů a vína z něj získaného, ​​může být použit jako neškodný lék k potlačení signálu Wnt u rakoviny [43] .

Ukázalo se, že β-catenin, který se vyhnul degradaci díky signálu Wnt, aktivuje syntézu enzymatické podjednotky telomerázy (TERT) v kmenových a rakovinných buňkách. Pomáhá jí v tom jeden z transkripčních faktorů pluripotence Klf4, který ji nasměruje na promotor genu Tert [44] .

Role Wnt/β-kateninu v kmenových buňkách

Kmenové buňky se vyznačují především dvěma vlastnostmi: schopností sebeobnovy a schopností diferenciace na různé typy buněk. Tyto procesy jsou regulovány různými růstovými faktory, včetně proteinů Wnt [29] . Hromadné důkazy naznačují, že signální dráha Wnt/β-catenin hraje klíčovou roli v udržování pluripotence a také v procesech přeprogramování somatických buněk. Zejména WNT receptor z čeledi Frizzled, nazývaný FZD7, hraje klíčovou roli v udržování pluripotentních buněk v nediferencovaném a pluripotentním stavu [45] a reguluje také buněčný fenotyp, jejich proliferaci a morfologii [46] . Signalizace Wnt/β-cateninu zároveň hraje důležitou roli v procesech determinace a diferenciace, zejména regulací syntézy morfogenu Sox17 [47] . Bylo zjištěno, že přídavek proteinu Wnt nebo naopak inhibitoru Wnt s malou molekulou (IWP2) snižuje heterogenitu buněčné populace, a to buď buněk s trvale vysokou úrovní syntézy Wnt, nebo buněk s nízkou úrovní syntézy Wnt se tvoří, resp. Při diferenciaci tvoří embryonální buňky s vysokou úrovní syntézy Wnt převážně endodermální a srdeční buňky, zatímco ty s nízkou úrovní tvoří primárně neuroektodermální buňky [48] . Poznání, že Wnt signalizace v raných stádiích diferenciace zesiluje a naopak inhibuje vývoj srdce v pozdějších stádiích, umožnilo pomocí správné strategie využití malých molekul a mechanismů Wnt signalizace získat in vitro kardiomyocyty z indukovaných lidských pluripotentních kmenových buněk s účinností, která je stále nedosažitelná až do 98 % [49] .

Předpokládá se, že jednou z hlavních příčin vyčerpání tkání a aktivace nemocí souvisejících s věkem během stárnutí těla je snížení kvality a množství somatických kmenových buněk. Důležitou roli v tomto procesu, jak se ukázalo, hraje přechod od kanonické signalizace k nekanonické Wnt, způsobený zvýšením syntézy Wnt5a během stárnutí , což způsobuje úpadek kmenových buněk, projevující se apolaritou, poklesem regenerační schopnosti a posunu v diferenciaci z lymfoidního na myeloidní typ buněk v důsledku aktivace malých Rho GTPáz nazývaných Cdc42 [50] a přeskupení aktinového cytoskeletu. [51] [52]

Receptor Wnt5a je protein FZD5 . Knockdown genu FZD5 vede ke ztrátě vlastností kmenových buněk, včetně zachování proliferace a multilineární potence, zatímco nadměrná exprese FZD5 inhibuje stárnutí v lidských mezenchymálních kmenových/stromálních buňkách. [53]

Vliv Wnt na buněčný cyklus a buněčnou proliferaci

Přibývá důkazů o komplexní interakci mezi kanonickou signální dráhou Wnt a buněčným cyklem. Signalizace Wnt je v mitóze vysoce upregulována, což naznačuje, že „mitotická signalizace Wnt“ hraje důležitou roli v organizaci programu buněčného dělení, a tak podporuje buněčnou proliferaci [54] [55] [56] . Signál Wnt může působit na buněčnou proliferaci aktivací transkripce cyklinu D1, c-myc a CDC20 zprostředkované kontroly degradace proteinu vodivosti, které řídí přechod G1 / S buněčného cyklu, a také komplexem obsahujícím Cdk14 ( PFTK1) a cyklin Y [57] . Složky Wnt signalizační kaskády působí přímo na tvorbu mitotického vřeténka. Například u oblíbeného modelového organismu výzkumníků, červa C. elegans  , Wnt signalizace způsobuje asymetrii mitotického vřeténka, což vede k asymetrické distribuci β-kateninu [58] .

Role Wnt v regeneraci

U mladých savců se oblast konečku prstu může po amputaci regenerovat, podobně jako u obojživelníků. Na této regeneraci se podílejí kmenové buňky založené v matrix konečků prstů. V tomto procesu je nejdůležitější role přisouzena Wnt, který je nezbytný pro diferenciaci těchto kmenových buněk a také pro řízené napojení nervů na ně, bez něhož není růst mezenchymálního blastému a další regenerace nemožná. [59]

Osoby, které přežily infarkt myokardu, se často stávají invalidními v důsledku progresivního srdečního selhání způsobeného náhradou svalové tkáně tkání jizvy. Bylo zjištěno, že chemická inhibice acyltransferázy Wnt endoplazmatického retikula, dikobraza , inhibicí sekrece Wnt, vede u myší k významnému zlepšení srdeční funkce po infarktu myokardu [60] [61] . Účinek inhibitoru Porcupine (WNT974/LGK-974) na srdeční tkáň po infarktu vedl ke snížení zjizvení a zvýšení schopnosti srdce pumpovat krev. Proto by inhibitory Porcupine mohly být potenciálně použity k prevenci srdečního selhání po infarktu myokardu.

Poznámky

  1. ↑ Yang Y. Wnt signalizace ve vývoji a nemoci.  (anglicky)  // Cell & Bioscience. - 2012. - 20. dubna ( vol. 2 , č. 1 ). - str. 14-14 . - doi : 10.1186/2045-3701-2-14 . — PMID 22520685 .
  2. ↑ Lie DC , Colamarino SA , Song HJ , Désiré L. , Mira H. , Consiglio A. , Lein ES , Jessberger S. , Lansford H. , Dearie AR , Gage FH Wnt signalizace inhibuje hipokampální neurogenezi dospělých.  (anglicky)  // Nature. - 2005. - 27. října ( roč. 437 , č. 7063 ). - S. 1370-1375 . - doi : 10.1038/nature04108 . — PMID 16251967 .
  3. ↑ Rijsewijk F. , Schuermann M. , Wagenaar E. , Parren P. , Weigel D. , Nusse R. Homolog Drosophila myšího mamárního onkogenu int-1 je identický s genem polarity segmentu bez křídel.  (anglicky)  // Cell. - 1987. - 14. srpna ( roč. 50 , č. 4 ). - S. 649-657 . — PMID 3111720 .
  4. ↑ Sharma RP , Chopra VL Vliv mutace bez křídel (wg1) na vývoj křídel a haltere u Drosophila melanogaster.  (anglicky)  // Vývojová biologie. - 1976. - únor ( roč. 48 , č. 2 ). - str. 461-465 . — PMID 815114 .
  5. ↑ Nüsslein-Volhard C. , Wieschaus E. Mutace ovlivňující počet segmentů a polaritu u Drosophila.  (anglicky)  // Nature. - 1980. - 30. října ( roč. 287 , č. 5785 ). - S. 795-801 . — PMID 6776413 .
  6. ↑ Wu J. , Cohen SM Potlačení čajové košile znamená zahájení vývoje křídel.  (anglicky)  // Vývoj (Cambridge, Anglie). - 2002. - Květen ( roč. 129 , č. 10 ). - str. 2411-2418 . — PMID 11973273 .
  7. ↑ Nusse R. , van Ooyen A. , Cox D. , Fung YK , Varmus H. Způsob provirové aktivace domnělého mamárního onkogenu (int-1) na myším chromozomu 15.  //  Nature. - 1984. - 12. ledna ( roč. 307 , č. 5947 ). - str. 131-136 . — PMID 6318122 .
  8. ↑ Willert K. , Nusse R. Wnt proteiny.  (anglicky)  // Cold Spring Harbor Perspectives In Biology. - 2012. - 1. září ( díl 4 , č. 9 ). - P. 007864-007864 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007864 . — PMID 22952392 .
  9. ↑ Zhang X. , Abreu JG , Yokota C. , MacDonald BT , Singh S. , Coburn KL , Cheong SM , Zhang MM , Ye QZ , Hang HC , Steen H. , He X. Tiki1 je nutný pro formování hlavy přes Wnt štěpení -oxidace a inaktivace.  (anglicky)  // Cell. - 2012. - 22. června ( roč. 149 , č. 7 ). - S. 1565-1577 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.04.039 . — PMID 22726442 .
  10. ↑ Barrott JJ , Cash GM , Smith AP , Barrow JR , Murtaugh LC Delece myšího Porcn blokuje sekreci ligandu Wnt a odhaluje ektodermální etiologii lidské fokální dermální hypoplazie/Goltzova syndromu.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2011. - 2. srpna ( roč. 108 , č. 31 ). - S. 12752-12757 . - doi : 10.1073/pnas.1006437108 . — PMID 21768372 .
  11. ↑ 1 2 Dzhagarov D. (2012) Nejdůležitější přepínače tělesných buněk: Wnt proteiny Archivní kopie z 3. března 2013 na Wayback Machine
  12. ↑ Herr P. , Basler K. Pro rozpoznání Wnt pomocí Wls je vyžadována lipidace zprostředkovaná Dikobrazem.  (anglicky)  // Vývojová biologie. - 2012. - 15. ledna ( roč. 361 , č. 2 ). - S. 392-402 . - doi : 10.1016/j.ydbio.2011.11.003 . — PMID 22108505 .
  13. ↑ Buechling T. , Chaudhary V. , Spirohn K. , Weiss M. , Boutros M. Pro sekreci Wnt ligandů jsou nutné proteiny p24.  (anglicky)  // Zprávy EMBO. - 2011. - 1. prosince ( roč. 12 , č. 12 ). - S. 1265-1272 . - doi : 10.1038/embor.2011.212 . — PMID 22094269 .
  14. ↑ Mulligan KA , Fuerer C. , Ching W. , Fish M. , Willert K. , Nusse R. Vylučovaná molekula interagující s křídly (Swim) podporuje signalizaci na velké vzdálenosti tím, že udržuje rozpustnost bez křídel.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2012. - 10. ledna ( roč. 109 , č. 2 ). - str. 370-377 . - doi : 10.1073/pnas.1119197109 . — PMID 22203956 .
  15. ↑ Berendsen AD , Fisher LW , Kilts TM , Owens RT , Robey PG , Gutkind JS , Young MF Modulace kanonické Wnt signalizace složkou extracelulární matrix biglycan.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2011. - 11. října ( roč. 108 , č. 41 ). - S. 17022-17027 . - doi : 10.1073/pnas.1110629108 . — PMID 21969569 .
  16. ↑ Kakugawa S., Langton PF, Zebisch M., et al., (2015). Notum deacyluje proteiny Wnt k potlačení signalizační aktivity. Příroda. 519(7542), 187–192. doi : 10.1038/nature14259 PMC 4376489
  17. ↑ Suciu, RM, Cognetta III, AB, Potter, ZE a Cravatt, BF (2018). Selektivní ireverzibilní inhibitory Wnt-deacylačního enzymu NOTUM vyvinuté profilováním proteinů na základě aktivity. ACS medical chemistry letters, 9(6), 563-568. doi : 10.1021/acsmedchemlett.8b00191 PMC 6004566
  18. ↑ Pentinmikko, N., Iqbal, S., Mana, M., et al., & Smolander, OP (2019). Notum produkované Panethovými buňkami tlumí regeneraci stárnoucího střevního epitelu. Nature, 571 (7765), 398-402. doi : 10.1038/s41586-019-1383-0.
  19. ↑ Randall T. Moon (2013) Canonical Wnt/-catenin Signaling Archived 29. října 2013 na Wayback Machine
  20. ↑ van Amerongen R. , Nusse R. K integrovanému pohledu na Wnt signalizaci ve vývoji.  (anglicky)  // Vývoj (Cambridge, Anglie). - 2009. - říjen ( roč. 136 , č. 19 ). - str. 3205-3214 . - doi : 10.1242/dev.033910 . — PMID 19736321 .
  21. ↑ Goodrich LV , Strutt D. Principy planární polarity ve vývoji zvířat.  (anglicky)  // Vývoj (Cambridge, Anglie). - 2011. - Květen ( roč. 138 , č. 10 ). - S. 1877-1892 . - doi : 10.1242/dev.054080 . — PMID 21521735 .
  22. ↑ 1 2 Kohn AD , Moon RT Wnt a vápníková signalizace: dráhy nezávislé na beta-kateninu.  (anglicky)  // Cell Calcium. - 2005. - září ( roč. 38 , č. 3-4 ). - str. 439-446 . - doi : 10.1016/j.ceca.2005.06.022 . — PMID 16099039 .
  23. ↑ Merkelová CE , Karner CM , Carroll TJ Molekulární regulace vývoje ledvin: fouká odpověď ve Wnt?  (anglicky)  // Pediatric Nephrology (Berlín, Německo). - 2007. - Listopad ( roč. 22 , č. 11 ). - S. 1825-1838 . - doi : 10.1007/s00467-007-0504-4 . — PMID 17554566 .
  24. ↑ Taelman VF , Dobrowolski R. , Plouhinec JL , Fuentealba LC , Vorwald PP , Gumper I. , Sabatini DD , De Robertis EM Signalizace Wnt vyžaduje sekvestraci glykogensyntázy kinázy 3 uvnitř multivezikulárních endozomů.  (anglicky)  // Cell. - 2010. - 23. prosince ( roč. 143 , č. 7 ). - S. 1136-1148 . - doi : 10.1016/j.cell.2010.11.034 . — PMID 21183076 .
  25. ↑ Li VS , Ng SS , Boersema PJ , Low TY , Karthaus WR , Gerlach JP , Mohammed S. , Heck AJ , Maurice MM , Mahmoudi T. , Clevers H. Wnt signalizace prostřednictvím komplexní inhibice degradace β-kateninu v intaktním Ax .  (anglicky)  // Cell. - 2012. - 8. června ( roč. 149 , č. 6 ). - S. 1245-1256 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.05.002 . — PMID 22682247 .
  26. ↑ Wehrli M. , Dougan ST , Caldwell K. , O'Keefe L. , Schwartz S. , Vaizel-Ohayon D. , Schejter E. , Tomlinson A. , DiNardo S. šipka kóduje protein související s LDL receptorem nezbytný pro Bezkřídlá signalizace.  (anglicky)  // Nature. - 2000. - 28. září ( roč. 407 , č. 6803 ). - S. 527-530 . - doi : 10.1038/35035110 . — PMID 11029006 .
  27. ↑ Cadigan KM TCF a signalizace Wnt/β-catenin: více než jeden způsob, jak přepnout spínač.  (anglicky)  // Aktuální témata vývojové biologie. - 2012. - Sv. 98 . - str. 1-34 . - doi : 10.1016/B978-0-12-386499-4.00001-X . — PMID 22305157 .
  28. ↑ Palsgaard J. , Emanuelli B. , Winnay JN , Sumara G. , Karsenty G. , Kahn CR Cross-talk mezi inzulinem a Wnt signalizací v preadipocytech: role Wnt co-receptor low density lipoprotein receptor-related protein-5 (LRP5) ).  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - 6. dubna ( roč. 287 , č. 15 ). - S. 12016-12026 . - doi : 10.1074/jbc.M111.337048 . — PMID 22337886 .
  29. ↑ 1 2 Muñoz-Descalzo S. , de Navascues J. , Arias AM Wnt-Notch signalizace: integrovaný mechanismus regulující přechody mezi buněčnými stavy.  (anglicky)  // BioEssays: novinky a recenze v molekulární, buněčné a vývojové biologii. - 2012. - Sv. 34, č. 2 . - S. 110-118. - doi : 10.1002/bies.201100102 . — PMID 22215536
  30. ↑ Azzolin L. , Zanconato F. , Bresolin S. , Forcato M. , Basso G. , Bicciato S. , Cordenonsi M. , Piccolo S. Role TAZ jako zprostředkovatele Wnt signalizace.  (anglicky)  // Cell. - 2012. - 21. prosince ( roč. 151 , č. 7 ). - S. 1443-1456 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.11.027 . — PMID 23245942 .
  31. ↑ Konsavage Jr. WM , Yochum GS Průsečík Hippo/YAP a Wnt/β-catenin signálních drah.  (anglicky)  // Acta Biochimica Et Biophysica Sinica. - 2013. - únor ( roč. 45 , č. 2 ). - str. 71-79 . - doi : 10.1093/abbs/gms084 . — PMID 23027379 .
  32. ↑ Imajo M. , Miyatake K. , Iimura A. , Miyamoto A. , Nishida E. Molekulární mechanismus, který spojuje Hippo signalizaci s inhibicí Wnt/β-catenin signalizace.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 2012. - 7. března ( roč. 31 , č. 5 ). - S. 1109-1122 . - doi : 10.1038/emboj.2011.487 . — PMID 22234184 .
  33. ↑ Katanaev VL , Ponzielli R. , Sémériva M. , Tomlinson A. Trimeric G protein-dependent frizzled signaling in Drosophila.  (anglicky)  // Cell. - 2005. - 14. ledna ( roč. 120 , č. 1 ). - str. 111-122 . - doi : 10.1016/j.cell.2004.11.014 . — PMID 15652486 .
  34. ↑ Liu X. , Rubin JS , Kimmel AR Rapid, Wnt-indukované změny v asociacích GSK3beta, které regulují stabilizaci beta-kateninu, jsou zprostředkovány proteiny Galpha.  (anglicky)  // Současná biologie : CB. - 2005. - 22. listopadu ( roč. 15 , č. 22 ). - S. 1989-1997 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.10.050 . — PMID 16303557 .
  35. ↑ Ho HY , Susman MW , Bikoff JB , Ryu YK , Jonas AM , Hu L. , Kuruvilla R. , Greenberg ME Wnt5a-Ror-Disheveled signalizace tvoří hlavní vývojovou dráhu, která řídí morfogenezi tkání.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2012. - 13. března ( roč. 109 , č. 11 ). - S. 4044-4051 . - doi : 10.1073/pnas.1200421109 . — PMID 22343533 .
  36. ↑ Macheda ML , Sun WW , Kugathasan K. , Hogan BM , Bower NI , Halford MM , Zhang YF , Jacques BE , Lieschke GJ , Dabdoub A. , Stacker SA Wnt receptor Ryk hraje roli v signalizaci polarity planárních buněk savců.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - 24. srpna ( roč. 287 , č. 35 ). - S. 29312-29323 . - doi : 10.1074/jbc.M112.362681 . — PMID 22773843 .
  37. ↑ May-Simera HL , Kelley MW Cilia, Wnt signalizace a cytoskelet.  (anglicky)  // Cilia. - 2012. - 2. května ( díl 1 , č. 1 ). - str. 7-7 . - doi : 10.1186/2046-2530-1-7 . — PMID 23351924 .
  38. ↑ Liu, Y., Song, Y., Ye, M., Hu, X., Wang, ZP, & Zhu, X. (2019). Vznikající role WISP proteinů v tumorigenezi a terapii rakoviny . Journal of translational medicine, 17(1), 28. PMC 6335850
  39. ↑ Ono, M., Masaki, A., Maeda, A., Kilts, TM, Hara, ES, Komori, T., ... & Young, MF (2018). CCN4/WISP1 řídí hojení kožních ran modulací proliferace, migrace a exprese ECM v dermálních fibroblastech prostřednictvím a5p1 a TNFa . Matrixová biologie. PMC 6015535
  40. ↑ Gómez-Orte E. , Sáenz-Narciso B. , Moreno S. , Cabello J. Více funkcí nekanonické dráhy Wnt.  (anglicky)  // Trendy v genetice: TIG. - 2013. - září ( roč. 29 , č. 9 ). - str. 545-553 . - doi : 10.1016/j.tig.2013.06.003 . — PMID 23846023 .
  41. ↑ Green J. , Nusse R. , van Amerongen R. Role receptorových tyrosinkináz Ryk a Ror v transdukci signálu Wnt.  (anglicky)  // Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. - 2014. - Sv. 6, č. 2 . - doi : 10.1101/cshperspect.a009175 . — PMID 24370848 .
  42. ↑ Cadigan KM , Waterman ML TCF/LEFs a Wnt signalizace v jádře.  (anglicky)  // Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. - 2012. - Sv. 4, č. 11 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007906 . — PMID 23024173 .
  43. ↑ Chen HJ , Hsu LS , Shia YT , Lin MW , Lin CM Komplex β-catenin/TCF jako nový cíl resveratrolu v signální dráze Wnt/β-catenin.  (anglicky)  // Biochemická farmakologie. - 2012. - Sv. 84, č.p. 9 . - S. 1143-1153. - doi : 10.1016/j.bcp.2012.08.011 . — PMID 22935447 .
  44. ↑ Hoffmeyer K., Raggioli A., Rudloff S., Anton R., Hierholzer A., ​​​​Del Valle I., Hein K., Vogt R., Kemler R. Wnt/β-catenin signalizace reguluje telomerázu v kmenových buňkách a rakovinné buňky.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2012. - Sv. 336, č.p. 6088 . - S. 1549-1554. - doi : 10.1126/science.1218370 . — PMID 22723415 .
  45. ↑ Fernandez A. , Huggins IJ , Perna L. , Brafman D. , Lu D. , Yao S. , Gaasterland T. , Carson DA , Willert K. WNT receptor FZD7 je nutný pro udržení pluripotentního stavu v lidském embryonálním kmeni buňky.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Sv. 111, č.p. 4 . - S. 1409-1414. - doi : 10.1073/pnas.1323697111 . — PMID 24474766 .
  46. ↑ Zhang Z. , Rankin SA , Zorn AM Různé prahy signalizace Wnt-Frizzled 7 koordinují proliferaci, morfogenezi a osud endodermálních progenitorových buněk.  (anglicky)  // Vývojová biologie. - 2013. - Sv. 378, č.p. 1 . - str. 1-12. - doi : 10.1016/j.ydbio.2013.02.024 . — PMID 23562607 .
  47. ↑ Engert S. , Burtscher I. , Liao WP , Dulev S. , Schotta G. , Likert H. Signalizace Wnt/β-cateninu reguluje expresi Sox17 a je nezbytná pro tvorbu organizátoru a endodermu u myši.  (anglicky)  // Vývoj (Cambridge, Anglie). - 2013. - Sv. 140, č.p. 15 . - S. 3128-3138. - doi : 10.1242/dev.088765 . — PMID 23824574 .
  48. ↑ Blauwkamp TA , Nigam S. , Ardehali R. , Weissman IL , Nusse R. Endogenní Wnt signalizace v lidských embryonálních kmenových buňkách vytváří rovnováhu různých linií specifikovaných progenitorů.  (anglicky)  // Nature communications. - 2012. - Sv. 3. - S. 1070. - doi : 10.1038/ncomms2064 . — PMID 22990866 .
  49. ↑ Lian X. , Hsiao C. , Wilson G. , Zhu K. , Hazeltine LB , Azarin SM , Raval KK , Zhang J. , Kamp TJ , Palecek SP Robustní diferenciace kardiomyocytů z lidských pluripotentních kmenových buněk prostřednictvím časové modulace kanonické Wnt signalizace .  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Sv. 109, č.p. 27 . - S. 1848-1857. - doi : 10.1073/pnas.1200250109 . — PMID 22645348 .
  50. ↑ Florian MC , Nattamai KJ , Dörr K. , Marka G. , Uberle B. , Vas V. , Eckl C. , Andrä I. , Schiemann M. , Oostendorp RA , Scharffetter-Kochanek K. , Kestler HA , Zheng Y. , Geiger H. Kanonický na nekanonický signální spínač Wnt při stárnutí hematopoetických kmenových buněk.  (anglicky)  // Nature. - 2013. - Sv. 503, č.p. 7476 . - S. 392-396. - doi : 10.1038/příroda12631 . — PMID 24141946 .
  51. ↑ Schreck C. , Istvánffy R. , Ziegenhain C. , Sippenauer T. , Ruf F. , Henkel L. , Gärtner F. , Vieth B. , Florian MC , Mende N. , Taubenberger A. , Wagner A. , Pagel C . , Grziwok S. , Götze KS , Guck J. , Dean DC , Massberg S. , Essers M. , Waskow C. , Geiger H. , Schiemann M. , Peschel C. , Enard W. , Oostendorp RA Niche WNT5A uvolňuje aktinový cytoskelet při regeneraci hematopoetických kmenových buněk.  (anglicky)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 2017. - Leden ( roč. 214 , č. 1 ). - S. 165-181 . - doi : 10.1084/jem.20151414 . — PMID 27998927 .
  52. ↑ Schreck, C., Istvánffy, R., Ziegenhain, C., Sippenauer, T., Ruf, F., Henkel, L., ... & Oostendorp, RA (2017). Niche WNT5A reguluje aktinový cytoskelet během regenerace hematopoetických kmenových buněk. Journal of Experimental Medicine, 214(1), 165-181. PMID 27998927 PMC 5206491 doi : 10.1084/jem.20151414
  53. ↑ Harada, S., Mabuchi, Y., Kohyama, J., Shimojo, D., Suzuki, S., Kawamura, Y., ... & Matsuzaki, Y. (2020). FZD5 reguluje buněčné stárnutí v lidských mezenchymálních kmenových/stromálních buňkách. Kmenové buňky. PMID 33338299 doi : 10.1002/stem.3317
  54. ↑ Niehrs C. , Acebron SP Mitotická a mitogenní Wnt signalizace.  (anglicky)  // The EMBO journal. - 2012. - Sv. 31, č. 12 . - S. 2705-2713. - doi : 10.1038/emboj.2012.124 . — PMID 22617425 .
  55. ↑ Gougelet A. , Colnot S. Komplexní souhra mezi Wnt/β-kateninovou signalizací a buněčným cyklem v játrech dospělých.  (anglicky)  // International journal of hepatology. - 2012. - Sv. 2012. - S. 816125. - doi : 10.1155/2012/816125 . — PMID 22973520 .
  56. ↑ Hadjihannas MV , Bernkopf DB , Brückner M. , Behrens J. Řízení buněčného cyklu signalizace Wnt/β-kateninu vodivostí/axin2 přes CDC20.  (anglicky)  // hlásí EMBO. - 2012. - Sv. 13, č. 4 . - S. 347-354. - doi : 10.1038/embor.12.2012 . — PMID 22322943 .
  57. ↑ Kaldis P. , Pagano M. Wnt signalizace v mitóze.  (anglicky)  // Vývojová buňka. - 2009. - Sv. 17, č. 6 . - S. 749-750. - doi : 10.1016/j.devcel.2009.12.001 . — PMID 20059944 .
  58. ↑ Sugioka K. , Mizumoto K. , Sawa H. Wnt reguluje asymetrii vřetena za účelem vytvoření asymetrického jaderného β-kateninu u C. elegans.  (anglicky)  // Cell. - 2011. - Sv. 146, č.p. 6 . - S. 942-954. - doi : 10.1016/j.cell.2011.07.043 . — PMID 21925317 .
  59. ↑ Takeo M. , Chou W.C. , Sun Q. , Lee W. , Rabbani P. , Loomis C. , Taketo M.M. , Ito M. Wnt aktivace v nehtovém epitelu spojuje růst nehtů s regenerací prstů.  (anglicky)  // Nature. - 2013. - Sv. 499, č.p. 7457 . - S. 228-232. - doi : 10.1038/příroda12214 . — PMID 23760480 .
  60. ↑ Lék na rakovinu by mohl podporovat regeneraci srdeční tkáně Archivováno 11. února 2017 na Wayback Machine . ScienceDaily, 3. února 2017
  61. ↑ Moon J. , Zhou H. , Zhang LS , Tan W. , Liu Y. , Zhang S. , Morlock LK , Bao X. , Palecek SP , Feng JQ , Williams NS , Amatruda JF , Olson EN , Bassel-Duby R . , Lum L. Blokáda patologické remodelace infarktové srdeční tkáně za použití antagonisty dikobraza.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2017. - Sv. 114, č.p. 7 . - S. 1649-1654. - doi : 10.1073/pnas.1621346114 . — PMID 28143939 .

Literatura