alkoholdehydrogenáza | |
---|---|
Identifikátory | |
Kód KF | 1.1.1.1 |
Číslo CAS | 9031-72-5 |
Enzymové databáze | |
IntEnz | pohled IntEnz |
BRENDA | Vstup BRENDA |
ExPASy | NiceZyme pohled |
MetaCyc | metabolická dráha |
KEGG | Vstup do KEGG |
PRIAM | profil |
Struktury PNR | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsoučet |
Genová ontologie | AmiGO • EGO |
Vyhledávání | |
PMC | články |
PubMed | články |
NCBI | NCBI proteiny |
CAS | 9031-72-5 |
Mediální soubory na Wikimedia Commons |
Alkoholdehydrogenáza (alkohol: NAD⁺-oxidoreduktáza, EC 1.1.1.1 ) je enzym ze třídy dehydrogenáz , který katalyzuje oxidaci alkoholů a acetalů na aldehydy a ketony v přítomnosti nikotinamidadenindinukleotidu (NAD). Alkoholdehydrogenázy (alkohol: NAD⁺-oxidoreduktázy) jsou dimery skládající se z podjednotek o molekulové hmotnosti asi 40 000 a obsahujících zinkový iont Zn2 + .
Katalyzuje reakci: ethanol + NAD + ⇌ acetaldehyd + NADH + H + .
Je specifický pro jaterní buňky . Jeho výskyt v krevním séru naznačuje poškození jaterních buněk . Prudké zvýšení obsahu enzymu je pozorováno u akutní hepatitidy (současně se jeho ukazatele vrátí k normálu dříve než u transamináz ). Při obstrukční žloutence , cirhóze jater , infarktu myokardu , Erbově svalové dystrofii obvykle nedochází ke zvýšení aktivity enzymu v krvi.
Optimální působení enzymu je při pH 8,0. Kyanidy , jodoacetát inhibují působení enzymu .
Ve velkém množství se enzym nachází pouze v játrech, ale malé množství obsahují i ledviny . Stopy enzymu se také nacházejí v lidských srdečních a kosterních svalech . V krevním séru zdravého člověka chybí.
Aktivita alkoholdehydrogenázy v lidském těle závisí na věku, pohlaví, etnické příslušnosti, genetické predispozici. Například mladé ženy nemohou zpracovávat alkohol stejnou rychlostí jako mladí muži, protože neexprimují alkoholdehydrogenázu tak vysoko, ačkoli ve středním věku je tomu naopak. [1] S rostoucí frekvencí a pravidelností konzumace alkoholu klesá aktivita alkoholdehydrogenázy [2] .
Alkoholdehydrogenáza (ADH) je enzym přítomný v různých formách. Bylo charakterizováno pět tříd ADH. Jejich farmakogenetika není příliš studována, ale jejich substráty jsou dobře známy: kromě ethanolu a dalších alifatických alkoholů sem patří 4-hydroxynonenal, aldehydy získané peroxidací lipidů, steroidy, hydroxylované mastné kyseliny, meziprodukty mediátorových drah při tvorbě kyselina retinová z vitaminu A [3] .
Mají ethanol-oxidační aktivitu. Tři typy genů ADH1A, ADH1B a ADH1C kódují α-, β- a γ-podjednotky, které mohou tvořit homo- a heterodimery, které jsou zodpovědné za většinu oxidační aktivity jater vůči etanolu [4] . Některé studie prokázaly nižší riziko alkoholismu u Asiatů s přítomností alely ADH1B2 (frekvence 60–80 % u asijské populace a asi 4 % u nealkoholické evropské populace) [5] . Některé studie také naznačují distribuci alely ADH1C1 mezi nealkoholickou populací [6] .
Vysoce konzervativní, aktivní proti glutathion-konjugovanému formaldehydu, stejně jako glutathion-NO a volným hydroxylovaným mastným kyselinám a leukotrienu. Enzymy třídy III se účastní cesty eliminace formaldehydu a jsou starověkého prokaryotického původu, ale navzdory tomu se formy enzymu ADH3 liší jen málo [3] .
Mají retinoldehydrogenázovou aktivitu, podílejí se na tvorbě kyseliny retinové a následně na regulaci diferenciace buněk obratlovců [7] .
Na základě kinetických vlastností různých variant a odhadovaných hladin enzymu ADH v játrech výzkumníci vypočítali příspěvek různých enzymů ADH ke schopnosti jater oxidovat etanol. Pro člověka (jeho průměrná hmotnost je 70 kg), který má koncentraci etanolu v krvi přibližně 100 mg/100 ml, pokud je homozygot pro ADH1B1 a ADH1C1, enzymy I. třídy oxidují 70 % etanolu. U osoby homozygotní pro ADH1B1 a ADH1C2 je oxidační kapacita 80 %. Přítomnost alely ADH1C2 by byla spojena s mírně sníženou oxidační kapacitou, zatímco přítomnost alel adh1b2 a adh1b3 by byla spojena s podstatně vyšší oxidační kapacitou (tj. rychlejší oxidace ethanolu na acetaldehyd). Tyto výpočty jsou přibližné, protože neberou v úvahu velikost jater a rozdíly v genové expresi [8] .
Nejsilněji jsou s rizikem rozvoje alkoholismu spojeny geny ADH1B a ALDH2 (gen kódující jeden ze členů rodiny aldehyddehydrogenáz). Jsou schopny snížit riziko alkoholismu zvýšením lokálních hladin acetaldehydu, a to buď rychlou oxidací ethanolu nebo pomalou oxidací acetaldehydu. Přesná rovnováha mezi rychlostmi oxidace ethanolu a acetaldehydu může být rozhodující pro stanovení koncentrace acetaldehydu v buňkách, takže malé rozdíly v relativní aktivitě ADG a ALDH mohou způsobit významné rozdíly v koncentraci acetaldehydu [9] .
Vzhledem k této křehké rovnováze lze účinek variací genů ADG a ALDH na riziko rozvoje alkoholismu prokázat pouze nezávisle, to znamená, že výzkumníci mohou určit rozdíly v riziku mezi jedinci nesoucími různé alely jednoho genu, ale identické alely jiných genů . 4] .
Rodina enzymů alkoholdehydrogenázy (ADH) se může podílet na metabolismu retinolu (vitamínu A) a také na metabolismu ethanolu. Někteří členové rodiny ADH preferují retinol jako substrát před ethanolem a jejich schopnost oxidovat retinol je kompetitivně inhibována vysokými koncentracemi ethanolu. Kromě toho existuje rodina aldehyddehydrogenáz (ALDH) obsahující několik členů, které preferují retinal jako substrát místo acetaldehydu [10] .
Jak ukazuje rentgenová krystalografie, v koňských játrech alkoholdehydrogenáza podléhá globální konformační změně po navázání NAD+ nebo NADH, včetně rotace katalytické domény vzhledem k doméně vázající koenzym a přeskupení aktivního místa za vzniku katalyticky aktivního enzymu. . Změna konformace vyžaduje kompletní koenzym a závisí na různých chemických nebo mutačních substitucích, které mohou zvýšit katalytickou aktivitu změnou kinetiky izomerizace a rychlosti disociace koenzymů [11] .
Poté, co enzym naváže NAD + , substrát vytěsní hydroxid navázaný na katalytický zinek. Tato výměna může zahrnovat dvojitou substituční reakci, kde karboxylová skupina zbytku kyseliny glutamové nejprve nahradí hydroxid a poté substrát nahradí zbytek glutamátu. Ve výsledném komplexu enzym-NAD⁺-alkoholát se atom vodíku přenese na koenzym [11] .
![]() |
---|