Barbituráty ( latinsky: barbiturát ) jsou skupinou léků , které jsou deriváty kyseliny barbiturové [1] , které mají tlumivý účinek na centrální nervový systém . V závislosti na dávce se jejich účinek může projevit od stavu mírné sedace až po anestezii .
Dříve byly barbituráty široce předepisovány jako sedativa a hypnotika . V současné době je rozsah jejich použití výrazně omezen, protože:
Mnoho sedativ , včetně chloroformu , chloralhydrátu a paraldehydu , bylo zavedeno do medicíny ve dvacátém století. Kyselinu barbiturovou , jejíž deriváty jsou barbituráty, objevil německý chemik Adolf von Bayer v Mnichově 4. prosince 1864 na svátek svaté Barbory (odtud se předpokládá název těchto léků: Barboriny uráty - barbituráty). Jiné zdroje [2] říkají, že Bayer byl zamilovaný do mladé dívky jménem Barbara a pojmenoval novou směs po ní.
Barbituráty byly poprvé zavedeny do lékařské praxe v roce 1903 , kdy barbital získal tržní název „veronal“. Brzy byla droga často používána jako sedativum a jako první prášek na spaní . Používání barbiturátů v medicíně se až do 60. let 20. století zvyšovalo, ale v následujících letech výrazně klesalo. Vzestup a pokles užívání barbiturátů měl několik příčin. Mezi mnoha neduhy, které lidstvo poznalo ve dvacátém století, byly nejčastější nespavost a úzkost . Jakýkoli lék na úzkost nebo příslib spánku pro nespavce byl tedy obrovským hitem a komerčním úspěchem. Barbituráty měly schopnost navodit spánek a bojovat s úzkostí, což vysvětlovalo jejich dominanci na trhu. Při dlouhodobém užívání se však staly návykovými a návykovými , což vedlo k jejich postupnému vyřazování ve prospěch poněkud bezpečnějších benzodiazepinů .
Problém závislosti na barbiturátech nebyl dlouho uznáván a prohlášení lékařů, kteří to oznámili, byla ignorována. Takže ve 30. letech 20. století, kdy byl otevřeně rozpoznán problém chronické intoxikace bromidy – léky, jako jsou barbituráty, velmi široce používané k dosažení sedativního účinku – byla závislost na barbiturátech umlčena. Teprve později se zjistilo, že lidé, kteří dlouhodobě užívají barbituráty, je nemohou odmítnout ne proto, že jsou duševně nemocní, ale proto, že je nemohou přestat brát, aniž by trpěli [3] .
Celkem bylo syntetizováno více než 2500 barbiturátů. Asi 50 léků bylo komerčně dostupných. Aktuálně jich k prodeji zbývá asi deset.
V souladu s doporučeními WHO pro volbu mezinárodních generických názvů farmaceutických přípravků se při pojmenování hypnotických barbiturátů používá kmen -barb- [4] a často se používá přípona -al .
| název | R1 _ | R2 _ | 2 |
|---|---|---|---|
| kyselina barbiturová | -H | -H | Ó |
| allobarbital | -CH2 -CH = CH2 | -CH2 -CH = CH2 | Ó |
| amobarbital | -C2H5 _ _ _ | -(CH2 ) 2 - CH( CH3 ) 2 | Ó |
| Barbital | -C2H5 _ _ _ | -C2H5 _ _ _ | Ó |
| butabarbital | -C2H5 _ _ _ | -CH ( CH3 ) -C2H5 _ | Ó |
| Butalbital | -CH2 -CH = CH2 | -CH2 - CH( CH3 ) 2 | Ó |
| Cyklobarbital | -C2H5 _ _ _ | -C 6H 9 (cyklohexenyl-1 ) | Ó |
| heptabarbital | -C2H5 _ _ _ | -C 7H 11 (Cykloheptenyl-1 ) | Ó |
| pentobarbital | -C2H5 _ _ _ | -CH ( CH3 ) -C3H7 _ | Ó |
| fenobarbital | -C2H5 _ _ _ | -C 6H 5 (fenyl ) | Ó |
| Secobarbital | -CH2 -CH = CH2 | -CH ( CH3 ) -C3H7 _ | Ó |
| Thyalbarbital | -CH2 -CH = CH2 | -C 6H 9 (cyklohexenyl-1 ) | S |
| Thiobarbital | -C2H5 _ _ _ | -C2H5 _ _ _ | S |
| Thiopental | -C2H5 _ _ _ | -CH ( CH3 ) -C3H7 _ | S |
| Vinylbital | -CH = CH2 | -CH ( CH3 ) -C3H7 _ | Ó |
Standardní metodou syntézy barbiturátů je kondenzační reakce močoviny s estery dialkylmalonových kyselin, která se provádí refluxováním směsi činidel v bezvodém ethanolu v přítomnosti ethoxidu sodného . Výnosy v tomto případě dosahují 85–90 %:
Podobně probíhá reakce esterů dialkylmalonových kyselin s thiomočovinou za vzniku thiobarbiturátů. Výchozí dialkylmalonové estery se syntetizují postupnou alkylací diethylmalonového etheru.
Barbituráty lze také syntetizovat kondenzací esterů dialkylkyanooctové kyseliny s dikyandiamidem (N-kyanoguanidinem ) za vzniku 3-kyano-5,5-dialkyl-2,4- diiminobarbiturátů , které se pak zahřívají s vodnou kyselinou sírovou , což vede k iminoskupinám a nitrilová skupina se hydrolyzuje a výsledný 3-karboxy-5,5-dialkyl-2,4-barbiturát se dekarboxyluje za vzniku odpovídajícího barbiturátu. Tato kondenzace probíhá za mírných podmínek (~10 °C) v methanolu , ve kterém je rozpustnost dikyandiamidu vyšší než v ethanolu .
Účinky různých barbiturátů jsou obecně stejné, ale stále se liší ve velikosti a délce působení. Barbituráty se dělí na tyto typy: ultrakrátce a krátce působící, střednědobě a dlouhodobě působící. Například pentobarbital a sekobarbital jsou silné, rychle působící léky (trvající dvě až čtyři hodiny), amobarbital je středně působící lék (šest až osm hodin) a fenobarbital je dlouhodobě působící lék (osm až deset hodin).
Barbituráty mají na dávce závislý inhibiční účinek na centrální nervový systém: od stavu mírné sedace až po kóma . V současné době je jejich použití omezené: předepisují se jako antikonvulziva a léky pro indukční anestezii. Veterináři používají pentobarbital jako analgetikum a prostředek pro eutanazii .
V mírných dávkách vyvolávají barbituráty stav euforie , který se blíží stavu intoxikace . Podobně jako alkohol mohou barbituráty způsobit ztrátu koordinace, nejistou chůzi a nezřetelnou řeč. Porucha motorické koordinace a ataxie jsou spojeny s inhibicí spinálních polysynaptických reflexů a supraspinální regulace. Ztráta kontroly nad emocemi a nekontrolovatelné chování jsou také typické důsledky užívání barbiturátů a jsou způsobeny jejich vlivem na limbický systém . Protiúzkostný účinek a spánek navozují vysoké dávky, ještě vyšší dávky způsobují chirurgickou anestezii . Barbituráty zhoršují koncentraci , paměť a schopnost učení. Může způsobit fixační amnézii . Vegetotropní účinky zahrnují zvýšení tonusu vagu , což vede k bronchospasmu , který je příčinou většiny úmrtí spojených s užíváním barbiturátů. Často k tomu dochází při intravenózním podání thiopentalu sodného , který se používá pro indukční anestezii. K prevenci bronchospasmu se v tomto případě používají jako premedikace M-cholinergní blokátory . Ve vysokých dávkách mají barbituráty, také díky zvýšení tonusu bloudivého nervu, kardiodepresivní účinek : zpomalují srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení , snižují krevní tlak a narušují činnost gastrointestinálního traktu .
Barbituráty, stejně jako benzodiazepiny , interagují s barbiturátovým benzodiazepinovým receptorem , který je nekovalentně vázán na GABA receptor. V důsledku toho se zvyšuje jeho afinita ke GABA , což vede k otevření draslíkových a chloridových kanálů a snížení dráždivosti nervového systému. Přenos nervových vzruchů do centrálního nervového systému se zpomaluje, což je klinicky vyjádřeno následujícími účinky:
Ultrakrátce působící barbituráty navozují spánek vyvolaný léky přibližně do jedné minuty po intravenózním podání a používají se k navození anestezie.
Mezi barbituráty s krátkou a střednědobou expozicí patří:
Po použití léku uvnitř začíná účinek během 15-40 minut a účinky trvají až 6 hodin.
Zpožděně působící, dlouhodobě působící barbituráty se používají hlavně k léčbě epilepsie (jako je fenobarbital ).
S užíváním barbiturátů je spojena řada problémů: v prvé řadě je to výskyt drogové závislosti [5] . Závislí na barbiturátech preferují drogu s krátkým nebo středním účinkem.