Geroprotektory (doslovný překlad „chránit před stářím “) je obecný název pro skupinu látek, u kterých byla zjištěna schopnost prodlužovat životnost zvířat. Geroprotektory mají pozitivní vliv na kvalitu života organismů, včetně zvýšení střední délky života, zvýšení odolnosti vůči stresu, snížení rychlosti rozvoje různých onemocnění souvisejících s věkem atd.
Již od pradávna se lidé snažili najít způsoby, jak překonat stárnutí, včetně vymýšlení látek, které stárnutí zpomalují a podobně. Snad první zmínka v historii o kameni mudrců , známém pro svou schopnost prodlužovat život, patří Hermovi Trismegistovi (přibližně III-II století před naším letopočtem). Hérodotos (5. století př. n. l.) se zmiňuje o fontáně mládí , obsahující zvláštní druh vody, která obnovuje mládí a dává dlouhověkost každému, kdo ji pije. Tento zdroj byl předmětem pátrání expedice Ponce de Leon v 16. století. Maďarská hraběnka Elisabeth Bathory (XVI. století) je připisována vampirismu: podle legendy zabíjela mladé dívky, aby si zachovala mládí pomocí jejich krve. Francouzský lékař Charles Edouard Brown-Séquard (18. století) věřil, že injekce výtažků ze zvířecích varlat mohou vyléčit mnoho fyzických neduhů stáří.
Termín „geroprotektor“ poprvé představila profesorka Ana Aslan v roce 1954 na rumunském institutu geriatrie a gerontologie a první geroprotektor na stejném místě v Rumunsku navrhl lék „gerovital“, se kterým Aslan a její kolegové vyzkoušeli k omlazení lidí. Gerovital se skládal ze směsi novokainu ( prokainu ) s vitamíny. [jeden]
Mezi hlavní perspektivní geroprotektivní látky lze dosud rozlišit rapamycin , metformin , SkQ a některé další. Existují důkazy, že jejich použití prodlužuje život modelových organismů ( caenorhabditis elegans , ovocná muška , myš domácí , šedá krysa atd.) a v mnoha případech snižuje pravděpodobnost onemocnění spojených se stárnutím. Následně je lze aplikovat na zlepšení života člověka. Dodnes však neexistují léky, které by dokázaly lidské stárnutí spolehlivě zpomalit.
Pro v současnosti malou škálu geroprotektorů lze rozlišit následující klasifikace.
Původ:
1. Přírodní (některé hormony, vitamíny atd.)
2. Syntetické (sloučeniny na bázi přírodních geroprotektorů, rapamycin, SkQ atd.)
Podle mechanismu účinku:
1. Antioxidanty
Existuje mnoho prací, které ukazují geroprotektivní vlastnosti některých antioxidantů. Neexistuje však jasná korelace mezi antioxidačními vlastnostmi a prodloužením života.
U přírodních antioxidantů (vitamíny A , E a C , karnosin , karotenoidy , kyselina jantarová , berberin , hormony dihydroepiandrosteron ( DHEA ) atd.) je prokázáno prodloužení života zvířat při jejich zvýšeném obsahu v těle.
Ze syntetických antioxidantů lze rozlišit antioxidanty cílené na mitochondrie ( SkQ , mitoQ atd.). Pro SkQ1 existuje velké množství údajů o jeho geroprotektivních vlastnostech [2] . Některá data také naznačují geroprotektivní účinek fullerenů C60 jako antioxidantů.
2. Regulátory metabolismu
Geroprotektivní vlastnosti jsou uvedeny u následujících metabolických regulátorů:
3. Regulátory signalizačních cest
Existují látky, které mohou aktivovat nebo inhibovat určité signální dráhy spojené s procesem stárnutí; některé z nich mají geroprotektivní vlastnosti.
Například rapamycin je inhibitorem signální dráhy mTOR . Dosud mnoho studií prokázalo jeho geroprotektivní vlastnosti [3] . Proteiny rodiny sirtuinů jsou regulátory signálních drah spojených se stárnutím. V některých případech byly zjištěny geroprotektivní vlastnosti jejich aktivátorů (například resveratrol ).
4. Senolytika
Senolytika selektivně iniciují smrt senescentních buněk , což v některých případech může vést ke zvýšení délky života.
5. Mimetika CR
Mimetika CR (CR - z anglického calorie restrikce - kalorické omezení) vytvářejí změny v metabolismu buňky, napodobují kalorickou restrikci, což může být podle četných experimentů dobrý způsob, jak zpomalit stárnutí. Kandidátními látkami této skupiny s některými geroprotektivními vlastnostmi jsou resveratrol , oxaloacetát , 2-deoxy-D-glukóza ( 2DG ) atd. 2DG blokuje některé enzymy podílející se na metabolismu glukózy ; tato látka prodlužuje život červům C. elegans [ 4] , ale neprodlužuje život potkanům v netoxických koncentracích [5] .
6. Peptidové přípravky
Použití určitých peptidových přípravků, což jsou sady krátkých peptidů, má v mnoha případech pozitivní vliv na omezení rozvoje stařeckých onemocnění. Neuropeptidy mohou mít neuroprojektivní účinek (např. kortexin je schopen stimulovat reparační procesy v mozku po stresových účincích s největší účinností u starších osob); extrakt z prostaty může být účinný při poruchách funkce prostaty souvisejících s věkem atd.
Oficiálně schválený lék dodnes nemůže být zaměřen na boj proti stárnutí, protože stárnutí není považováno za nemoc. Diskutují se však strategie použití geroprotektorů k prodloužení lidského života [6] . V medicíně se již používají léky s geroprotektivními vlastnostmi ( rapamycin , metformin ). Existují také některá činidla, která se zaměřují na stárnutí jednotlivých buněk, jako je sérum proti stárnutí MitoVitan®/MitoVitan® na bázi Skulachevových iontů ( SkQ ), které se používá ke zvrácení stárnutí pleti. Navzdory tomu, že v současné době neexistují léky, které by dokázaly spolehlivě zpomalit lidské stárnutí, jsou na trhu léky propagované jako geroprotektory (například Gerovital H3 ), i když neexistují důkazy o jejich vlivu na proces stárnutí. .
Na rozdíl od geriatrických léků určených k léčbě nemocí seniorů nebo ke zlepšení kvality života lze geroprotektory používat v mladém i dospělém věku.
Rapamycin je imunosupresivní lék a jeho použití vede ke zvýšení délky života mnoha organismů. Rapamycin je inhibitorem signální dráhy mTOR a má protirakovinnou aktivitu. V roce 2006 bylo poprvé prokázáno, že rapamycin prodlužuje život eukaryot [7] . Později v různých studiích bylo pozorováno zvýšení délky života myší. Bylo prokázáno, že zvyšuje délku života u myší o 28–38 % od začátku podávání léku (lék se začal podávat myším ve věku 20 měsíců) a o 9–14 % celkového prodloužení maximální délky života [8] . U myší rapamycin prodlužuje životnost díky svým protirakovinným vlastnostem tím, že zpomaluje a inhibuje tvorbu nových nádorů a růst starých [9] [10] . Rapamycin by tedy mohl být považován za možný lék proti stárnutí pro starší lidi, ale ve vysokých dávkách může potlačit imunitní systém člověka, takže je náchylnější k infekcím.
Metformin je lék používaný k léčbě diabetu 2. typu . Kromě toho se zkoumá jeho použití u jiných onemocnění, stejně jako jako geroprotektor. Když tedy myši dostávaly lék v nízkých dávkách, prodloužila se délka života myší o 5 % ve srovnání s normálním stavem, zatímco nástup nemocí souvisejících s věkem byl opožděn. Současně se ukázalo, že vyšší dávky jsou toxické a délka života myší léčených jimi byla nízká [11] .
Další experiment provedený na škrkavkách ukázal důležitou roli aktivace AMPK ( AMP-activated protein kinase ), která hraje roli v signalizaci inzulínu , systémové energetické rovnováze a metabolismu glukózy a tuků. Metformin způsobuje zvýšení počtu toxických molekul kyslíku v buňce, ale to má opačný účinek a dlouhodobě zvyšuje životnost buněk. Červi léčení metforminem stárli mnohem pomaleji a zůstali déle zdraví [12] . Jsou potřeba další studie, které by ukázaly možnost extrapolace získaných dat na člověka.
Bylo prokázáno, že 17-alfa-estradiol zlepšuje metabolické funkce, zvyšuje citlivost na inzulín a snižuje tuk a zánět u starých myších samců. Ve studiích na myších prodloužil průměrnou délku života samců myší o 19 % a maximální délku života o 7 %, když léčba začala ve věku 16 měsíců, ale neměla žádný pozitivní ani negativní účinek na samice. Tento výsledek byl úspěšně replikován v následné studii skupiny Intervenční testovací program (ITP) [13]
SkQ je třída antioxidantů cílených na mitochondrie. SkQ může oddálit vývoj některých známek stárnutí a prodloužit životnost celé řady zvířat [14] . V závislosti na druhu může látka snížit časnou úmrtnost, prodloužit očekávanou délku života a prodloužit maximální věk pokusných zvířat). Kromě toho je možné SkQ využít při léčbě stařeckých onemocnění. SkQ1 se používá jako účinná látka očních kapek Visomitin pro syndrom suchého oka , který se nejčastěji projevuje ve stáří. Léky na bázi SkQ se plánují používat i u dalších stařeckých onemocnění, včetně neurodegenerativních onemocnění atd.
Ve studiích léků na dlouhověkost [15] bylo prokázáno, že psi [16] , myši [17] a potkani [18] léčení nízkými dávkami deprenylu (selegilinu) nebo BPAP žili významně déle než jejich vrstevníci léčení fyziologickým roztokem.
Při testování látek na přítomnost geroprotektivních vlastností a studiu mechanismů jejich působení se využívají modelové organismy: Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster , hlodavci (myši, potkani atd.) atd. Na procesech stárnutí se podílejí různé signální dráhy . Geroprotektory mohou být zaměřeny na změnu práce (vypnutí nebo aktivaci) účastníků takových cest. Aktivně se vyvíjejí metody pro vyhledávání a screening geroprotektorů. Jednou z cest je analýza genových sítí na základě dat exprese v mladých a dospělých organismech a buňkách [19] [20] a hledání potenciálních drogových cílů mezi účastníky signálních drah zapojených do procesů stárnutí [21] . Hovoříme také o hledání léků modulujících změny na epigenetické úrovni, ke kterým dochází během stárnutí [22] .
Existuje databáze geroprotektorů Geroprotektory, strukturující údaje o studiích potenciálních geroprotektorů, obsahující cca 260 záznamů různých látek a jejich studií na 13 modelových organismech (stav k listopadu 2015) [23] .
Geroprotektory lze použít v mladém a zralém věku. Je však potřeba prostudovat bezpečnost jejich dlouhodobého užívání. Z literárních údajů lze tedy soudit, že mnoho geroprotektorů má kromě pozitivního účinku na tělo také výrazné vedlejší účinky. Jako například zvýšení karcinogeneze v tlustém střevě ( α-tokoferol ( vitamin E )), zvýšení výskytu adenomů pankreatických ostrůvků ( beta-karoten a retinol ), zvýšení koncentrace cholesterolu a zvýšení při jeho ukládání v aortě ( selen ), zrychlení metabolismu v kostech (růstový hormon), indukci nádoru jater ( dehydroepiandrosteron (DHEA)) a další.