| Sirolimus | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| Hrubý vzorec | C51H79NO13 _ _ _ _ _ |
| CAS | 53123-88-9 |
| PubChem | 5284616 |
| drogová banka | 00877 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | L04AA10 |
| Způsoby podávání | |
| intraperitoneální injekce [d] ,orálníaintravenózní infuze | |
| Ostatní jména | |
| Rapamycin | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Sirolimus , rapamycin , imunosupresivum [1] používané k zamezení odmítnutí transplantovaných orgánů [2] [3] ; často se používá při transplantacích ledvin [4] . Zabraňuje aktivaci T a B buněk potlačením jejich reakce na interleukiny-2 (IL-2). Sirolimus se aktivně používá při stentování [5] . Prokázal také účinnost při léčbě autoimunitních onemocnění u myší [6] .
Historie rapamycinu začala v roce 1965, kdy kanadská expedice zkoumala Velikonoční ostrov (místně Rapa Nui) u Mount Rano Cau a sbírala vzorky půdy. Vzorky byly zmrazeny a některé skončily s Ayerstem. Povedlo se to Surenovi Sehgalovi (Suren Sehgal [7] ), který v roce 1972 po 7 letech izoloval bakterii Streptomyces hygroscopicus, ze které se uvolnila látka s protiplísňovým účinkem. Látka byla pojmenována rapamycin. Název drogy pochází z původního názvu tohoto ostrova „Rapa Nui“ [8] . Suren se narodil v Pákistánu, jeho otec byl majitelem farmaceutické továrny a Suren se od dětství zajímal o drogy. V 16 letech vstoupil na univerzitu a po dokončení vědecké práce se přestěhoval do Kanady.
Několik let výzkumu trvalo, bylo zjištěno, že má silný účinek na imunitu a mnohem více. Ayerst však o tento lék neměl zájem, kvůli finančním problémům v roce 1983 začaly škrty a laboratoř v Montrealu byla uzavřena a většina zaměstnanců byla propuštěna.
Při uzavření společnosti byl vydán příkaz zničit stávající biologické vzorky. Ale Suren Sehgal neuposlechl rozkazy a přinesl domů pytel vzorků Streptomyces hygroscopicus, které byly uloženy v jeho lednici. Sehgal byl převezen do laboratoře v Princetonu a balíček se s ním pohyboval v balíčku suchého ledu. Po změně vedení (Wyeth koupil Ayerst v roce 1987) Sehgal přesvědčil vedení, aby pokračovalo v práci na bakterii. Zřejmě našel argumenty a v roce 1999 byl rapamycin schválen FDA a v září 1999 byl uvolněn pod obchodním názvem Rapamune [9] .
Rapamycin inhibuje mTOR vazbou na jeho receptor, cytoplazmatický protein FKBP12 (FK-binding protein 12), načež tento komplex rozpozná doménu FRB (FKBP12-Rapamycin Binding domain) komplexu mTOR 1 (mTORC1). Tato vazba má za následek destabilizaci mTORC1 [10] , který má regulovat autofagii, translační kontrolu, transkripční regulaci a některé další funkce spojené s buněčným růstem a přežitím.
Sirolimus také potlačuje odpověď na interleukin-2 a zabraňuje tak aktivaci T a B buněk, a tím i imunitní odpovědi.
Hlavní výhodou rapamycinu oproti inhibitorům kalcineurinu je jeho nízká renální toxicita . Pacienti užívající dlouhodobě inhibitory kalcineurinu často trpěli poruchou funkce ledvin nebo dokonce chronickým selháním ledvin. Těmto syndromům bylo zabráněno použitím sirolimu místo inhibitorů kalcineurinu. Tento efekt byl zvláště patrný při transplantaci ledviny u pacientů s hemolyticko-uremickým syndromem, protože onemocnění často recidivovalo v případě použití inhibitorů kalcineurinu. Ať je to jak chce, 7. října 2008 vydala FDA varování o možném poškození renálních funkcí způsobeném užíváním rapamycinu. Také možnými vedlejšími účinky použití sirolimu může být opožděné hojení pooperačních ran a trombocytopenie . Z těchto důvodů mnoho lékařských středisek raději nepředepisuje rapamycin ihned po transplantaci, ale až po uplynutí několika týdnů.
Antiproliferativní účinek rapamycinu byl také použit k prevenci vaskulární restenózy po zavedení stentu . Tvorba vrstvy polymerovaného rapamycinu na povrchu stentů snižuje pravděpodobnost tvorby plaku ve stenotických cévách, a proto zabraňuje jejich opětovnému zúžení během období rekonvalescence po operaci. Nicméně se předpokládá, že takové stenty mohou zvýšit riziko vaskulární trombózy.
První koronární stenty uvolňující sirolimus byly uvedeny na trh pod značkou Cypher a jsou nyní dostupné od mnoha výrobců.
Rapamycin se používá v biologickém výzkumu jako činidlo pro chemicky indukovanou dimerizaci. Pro dimerizaci proteinů se používají buněčné linie exprimující dva hybridní proteiny, z nichž jeden obsahuje doménu FRB a druhý obsahuje doménu FKBP. Takové fúzní proteiny dimerizují pouze v přítomnosti rapamycinu. Tato metoda umožňuje kontrolovat a studovat lokalizaci a interakce proteinů.
Jedním z vedlejších účinků použití sirolimu při transplantaci plic je riziko rozvoje intersticiální pneumonitidy . Mechanismus tohoto jevu není stále dobře objasněn.
Jako každé imunosupresivum tlumí rapamycin vrozené protirakovinné obranné mechanismy našeho těla, což přispívá k rozvoji nádoru, což by za normálních podmínek bylo obtížné. Existují důkazy, že u pacientů s rakovinou, kteří užívali rapamycin, byla rychlost rozvoje nádoru vyšší než u pacientů s neporušeným imunitním systémem. Mnoho vědeckých prací však uvádí, že určité dávky rapamycinu mohou posílit imunitní odpověď těla na nádory nebo dokonce způsobit jejich degradaci.
Rapamycin je schopen inhibovat nejen komplex mTORC1, ale také související komplex mTORC2. Dysfunkce mTORC2 může vést k „diabetes-like“ syndromům, jako je necitlivost na inzulín a zhoršená glukózová tolerance .
Biosyntéza rapamycinu je prováděna dvěma multienzymovými komplexy: polyketidsyntázou 1 (PKS) a neribozomální peptidylsyntázou (NRPS). PKS se skládá ze tří enzymových komplexů: RapA, RapB a RapC, které jsou organizovány tak, že první 4 kroky prodlužování polyketidového řetězce probíhají u RapA, dalších 6 kroků u RapB a poslední 4 kroky, které dokončují syntézu lineárního polyketid, vyskytující se v RapC. Dále je lineární polyketid modifikován pomocí NRPS. Komplex RapP připojuje L-pipecolát k terminálnímu konci polyketidu a polyketid cyklizuje za vzniku meziproduktu prerapamycinu [11]
Dále prerapamycin (obr. 2) prochází 5 přeměnami (obr. 3), které vedou ke vzniku konečného produktu rapamycinu. Zpočátku, působením RapI (SAM-dependentní O-methyltransferáza (MTáza)) je prerapamycin O-methylován na C39. Dále RapJ (cytochrom P450 monooxygenáza) přidá karbonylovou skupinu k C9. RapM, další MTáza, O-methyluje C16. Dále RapN, další P450 monooxygenáza , tvoří hydroxylovou skupinu na C27, která je okamžitě O-methylována RapQ za vzniku rapamycinu.
Bylo prokázáno, že sirolimus inhibuje rozvoj kožního Kaposiho sarkomu u pacientů po transplantaci ledviny. Existují důkazy, že rapamycin může být také užitečný při léčbě tuberózní sklerózy (TSC), což je vrozené onemocnění, při kterém se u pacientů vyvinou nezhoubné nádory v mozku, plicích, ledvinách, kůži a dalších orgánech. Použití inhibitorů mTOR přispělo k remisi nádorů TSC. Na základě studií in vitro bylo navrženo, že rapamycin může inhibovat šíření HIV v těle inhibicí tvorby receptorů CCR5 a podporou autofagie . U myší bylo také pozorováno, že sirolimus inhibuje rozvoj autismu a Alzheimerovy choroby .
V roce 2006 bylo poprvé prokázáno, že rapamycin prodlužuje život eukaryot [12] .Zpočátku byl tento účinek pozorován u kvasinkových buněk . Bylo potvrzeno, že účinek rapamycinu je určen jeho účinkem na TOR kinázu , protože jiné inhibitory TOR také vedly ke zvýšení životnosti buněk ve stacionární fázi.
V roce 2009 publikace v časopise Nature ukázala zvýšení maximální délky života u myší [13] . V experimentu byli mladí (9 měsíců) i již starší (20 měsíců - ekvivalent 60 lidských let) jedinci krmeni rapamycinem v množství 14 ppm . Bylo tedy prokázáno, že nejdelší délka života myší, kterým byl podáván rapamycin, se prodloužila v průměru o 9 % u samců a o 14 % u samic [13] .
Rapamycin je tedy prvním farmakologickým činidlem, u kterého bylo prokázáno, že prodlužuje délku života savců. A studie ukázaly [13] [14] [15] , že tento účinek nezávisí na pohlaví zvířete.
Souvislost s rychlostí stárnutíProdloužení střední délky života nemusí nutně znamenat, že se stárnutí zpomalilo. Dalším vysvětlením by mohla být inhibice patologických stavů zkracujících život, jako jsou například zhoubné nádory . Myši často umírají na zhoubné nádory. Pokus pochopit, proč myši, kterým byl podáván rapamycin, žijí déle, ukázal, že nádory jsou hlavní příčinou smrti (více než 70 %) u myší. A rapamycin prodlužuje životnost díky svým protirakovinným vlastnostem, zpomaluje a inhibuje tvorbu nových nádorů a růst starých [16] [17] [18] .
Během stárnutí prochází většina tkání a orgánových systémů charakteristickými molekulárními, strukturálními a funkčními změnami.
Vliv na oběhový systémUkázalo se, že užívání sirolimu zvířaty po relativně dlouhou dobu (do 1 roku v koncentraci, u které došlo k prodloužení délky života – 14 ppm) vede ke snížení objemu a hmotnosti srdce [19] . Také rapamycin zvyšuje počet červených krvinek u myší s fenotypem se sníženým počtem červených krvinek a navíc bez ohledu na věk [19] .
Účinky na kostru a šlachyExistuje několik charakteristických změn (pokles trabekulárního kosterního systému a progrese kyfotických změn na páteři [20] , ke kterým dochází v kostře těla během jejího stárnutí . Studium těchto známek stárnutí ukázalo, že rapamycin zřejmě neovlivňuje kostry obecně a kostí zvláště, na druhou stranu výrazně zlepšuje biomechanické vlastnosti šlach [20] [21] .
Vliv na fyzickou aktivituJak myši stárnou, touha prozkoumat území klesá a pohybová aktivita obecně klesá [14] [22] . Experimenty prováděné na mladých (7 měsíců) a zralých (18 měsíců) jedincích ukázaly, že myši, kterým byl podáván rapamycin, měly vyšší motorické funkce než ty, kterým nebyl podáván [14] . Navíc je toto zlepšení svalové aktivity pozorováno jak u mladých, tak u dospělých jedinců.
Účinky na zrakU myší se s věkem objevují problémy se zrakem, rozvíjí se šedý zákal v přední části oka (65) . Studie ukázaly, že rapamycin nezlepšuje vidění u starších jedinců a možná dokonce negativně ovlivňuje specifické strukturální rysy oka (mění jeho hustotu).
Vliv na imunituUkázalo se, že u myší může rapamycin nějak ovlivnit počet T buněk a zdá se, že může působit proti změně jejich počtu související s věkem [19] . Podrobněji, rapamycin je schopen snížit počet CD25+ CD4+ a CD44hi T buněk a zvýšit populaci yδ .
Vliv na metabolismusBylo prokázáno, že rapamycin je schopen zvýšit respirační výměnu alespoň v jedné ze studovaných kohort [19] , což si nepochybně zaslouží pozornost a další výzkum.
Existují důkazy, že myši, které během daného časového období konzumovaly méně kalorií , žily v průměru déle. . Někteří proto naznačují, že rapamycin zpomaluje celkový metabolismus myší a ovlivňuje je stejným způsobem jako nízkokalorické diety. U myší, které přešly na nízkokalorickou dietu ve věku 20 měsíců, se projevil menší vliv na prodloužení délky života než v případě rapamycinu. Je možné, že rapamycin by mohl být také použit jako lék proti stárnutí pro starší osoby; to je výhodné, protože to nevyžaduje užívání léku po celý život. Nemělo by se však zapomínat, že vysoké dávky rapamycinu mohou potlačit imunitní systém člověka a učinit ho náchylnějším k infekcím .
Účinky na učení a paměťPomocí klasického fyziologického experimentu ( Barnes' Maze ) bylo prokázáno, že rapamycin zlepšuje učení a zlepšuje paměť u geneticky modifikovaných myší [21] .
| Imunosupresiva | |
|---|---|