| Basiliximab | |
|---|---|
| Basiliximab | |
| Chemická sloučenina | |
| Hrubý vzorec | C 6378 H 9844 N 1698 O 1997 S 48 |
| Molární hmotnost | 143801,3 g/mol |
| CAS | 152923-56-3 |
| drogová banka | BTD00073 |
| Sloučenina | |
| monoklonální protilátka | |
| Zdrojový organismus | Chimerický / Muž |
| cílová | CD25 |
| Klasifikace | |
| ATX | L04AC02 |
| Farmakokinetika | |
| Poločas rozpadu | 7,2 dne |
| Lékové formy | |
| lyofilizát pro roztok pro intravenózní podání | |
| Ostatní jména | |
| Simulekt | |
Basiliximab je silný, selektivní, specifický imunosupresivní lék . Jedná se o chimérickou monoklonální protilátku s vlastnostmi myších a lidských protilátek ( IgG1k ), jejíž působení je namířeno proti alfa řetězci receptoru interleukinu -2 ( CD25 antigen ), exprimovaném na povrchu T-lymfocytů v reakci na stimulace antigeny .
Od roku 2012 je zařazen na seznam životně důležitých a esenciálních léků .
Basiliximab se specificky a s vysokou afinitou (Kp 0,1 nm) váže na antigen CD25 na aktivovaných T-lymfocytech exprimujících vysokoafinitní receptor interleukinu-2, a tak zabraňuje vazbě interleukinu - 2, který slouží jako signál pro T-buňku. šíření . Úplná a kontinuální blokáda receptoru interleukinu-2 je udržována tak dlouho, dokud sérová koncentrace basiliximabu překročí 0,2 μg/ml. Když hodnota koncentrace klesne pod stanovenou hodnotu, úroveň exprese antigenu CD25 se vrátí na původní hodnoty během 1-2 týdnů. Simulect nezpůsobuje uvolňování cytokinů ani myelosupresi .
Účinnost basiliximabu v prevenci rejekce transplantátu u pacientů s první transplantovanou ledvinou byla prokázána ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Výsledky dvou 12měsíčních multicentrických studií porovnávajících basiliximab oproti placebu prokázaly, že basiliximab v kombinaci se základní imunosupresivní léčbou cyklosporinem (ve formě mikroemulze) a glukokortikoidy významně snížil výskyt akutní rejekce štěpu až 6 měsíců po transplantaci (31 % vs. 45 %, p<0,001) a po 12 měsících (33 % vs. 48 %, p<0,001). Pokud jde o přežití štěpu 6 a 12 měsíců po transplantaci, nebyly mezi basiliximabem a placebem žádné významné rozdíly (počet případů ztráty štěpu po 12 měsících byl 32 (9 %) ve skupině pacientů, kteří dostávali Simulect, a 37 ( 10%) - ve skupině s placebem ). Výskyt akutní rejekce štěpu byl významně nižší u pacientů užívajících basiliximab na pozadí třísložkové základní imunosupresivní léčby.
Výsledky dvou multicentrických, dvojitě zaslepených studií porovnávajících Simulect a placebo, užívaných na pozadí třísložkového imunosupresivního režimu ( cyklosporin + glukokortikoidy + azathioprin nebo mykofenolát mofetil ), ukazují, že basiliximab významně snižuje výskyt akutní rejekce 6 měsíců po transplantace (21 % vs. 35 %, p=0,005, Fisherova přesná metoda , pro podskupinu azathioprinu; nebo 15 % vs. 27 %, p=0,046, metoda KM, pro podskupinu mykofenolátmofetilu). Incidence ztráty štěpu po 6 měsících byla 6 % ve skupině s basiliximabem a 10 % ve skupině s placebem. Obě skupiny měly srovnatelné profily nežádoucích účinků. Basiliximab byl srovnáván s preparátem polyklonálního antilymfocytárního imunoglobulinu (ATG/ALG)
v jedné randomizované, otevřené, aktivně kontrolované studii trvající 12 měsíců . Pacienti v obou skupinách také dostávali základní imunosupresivní léčbu glukokortikoidy, mykofenolát mofetil a mikroemulzní cyklosporin (ve skupině basiliximab byl cyklosporin podáván časně, zatímco ve skupině ATG/ALG bylo jeho podávání odloženo). Po 12 měsících po transplantaci byla míra biopsií prokázané rejekce 19 % ve skupině s basiliximabem a 20 % ve skupině ATG/ALG.
V jedné studii provedené u dětí s první transplantací ledviny byl basiliximab předepsán na pozadí dvousložkového režimu (cyklosporin + glukokortikoidy ). Výskyt akutní rejekce byl 14,6 % 6 měsíců po transplantaci a 24,3 % 12 měsíců po transplantaci. Profil nežádoucích účinků zaznamenaných v této studii se významně nelišil od těch, které byly pozorovány u běžné dětské populace po transplantaci ledviny, ani od těch, které byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích prováděných u dospělých pacientů po transplantaci ledviny. Z 339 pacientů léčených basiliximabem a vyšetřených na přítomnost antiidiotypických protilátek byla jejich tvorba zjištěna u 4 pacientů (1,2 %). Ze 172 pacientů, kteří dostávali basiliximab během klinické studie, byla pozorována odpověď HAMA (tj. imunitní odpověď na účinnou látku léčiva) u 2 ze 138 pacientů, kteří muromonab-CD3 nedostávali , au 4 z 34 pacientů pacientů, kteří současně dostávali muromonab - CD3. V současnosti dostupná klinická data nevylučují možnost použití muromonabu-CD3, stejně jako jiných léků proti myším antilymfocytárním protilátkám, u pacientů, kteří dostávali basiliximab.
Farmakokinetické studie s jednorázovým a opakovaným podáním léku byly provedeny u pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledviny. Celkové dávky se pohybovaly od 15 mg do 150 mg.
Po intravenózní 30minutové infuzi léku basiliximab v dávce 20 mg je Cmax basiliximabu v séru 7,1 ± 5,1 mg/l. Hodnoty Cmax a AUC se zvyšují úměrně se zvýšením jednorázové dávky (až na hodnotu 60 mg, což byla maximální studovaná hodnota).
Vd při dosažení rovnovážného stavu je 8,6 ± 4,1 litrů. Distribuce do různých oblastí těla není dosud plně objasněna. Experimenty in vitro s použitím lidských tkání ukázaly, že basiliximab se váže pouze na lymfocyty a makrofágy / monocyty .
Konečný T 1/2 je 7,2±3,2 dne. Celková clearance je 41±19 ml/h.
U dospělých pacientů nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv tělesné hmotnosti nebo pohlaví na farmakokinetické parametry , jako je Vd a clearance . Bylo také prokázáno, že T 1/2 nezávisí na věku (v rozmezí 20-69 let), pohlaví a rase .
U dospělých pacientů po transplantaci jater byly farmakokinetické parametry následující: rovnovážný Vd 7,5±2,5 l, T 1/2 4,1±2,1 dne, clearance 75±24 ml/h. Hodnota clearance byla ovlivněna ztrátou léku ascitickou tekutinou při drenáži dutiny břišní a pooperačním krvácení . U této kategorie pacientů byly vyšší hodnoty clearance vyváženy nižší prahovou hodnotou koncentrace léčiva v séru (0,1 μg/ml), při které došlo k saturaci receptoru. Proto byla doba trvání blokády IL-2Ra při této dávce basiliximabu stejná jako u dospělých pacientů po transplantaci ledviny .
Farmakokinetika basiliximabu u dětí byla studována u 39 dětí s první transplantací ledviny. U dětí ve věku 1 až 11 let (n=25), které měly tělesnou hmotnost 9 až 37 kg a tělesný povrch 0,44 až 1,2 m², bylo rovnovážné Vd 4,8 ± 2,1 l, T 1/2 9,5 ±4,5 dne, celková clearance 17±6 ml/h. Hodnoty Vd a clearance u dětí jsou přibližně o 50 % nižší než u dospělých. V této věkové skupině nebyl klinicky významný vliv věku, tělesné hmotnosti a tělesného povrchu na farmakokinetické parametry. U dospívajících (věk od 12 do 16 let, n=14) byly farmakokinetické parametry podobné jako u dospělých pacientů a činily: rovnovážné Vd 7,8±5,1 l, T 1/2 9,1±3,9 dne, clearance 31±19 ml /h Vztah mezi sérovou koncentrací léku a saturací receptoru byl hodnocen u 13 dětí a byl podobný jako u dospělých.
Prevence akutní rejekce transplantátu u pacientů (dospělých i dětí) s transplantovanou ledvinou [1] . Lék se používá pod podmínkou následné imunosupresivní léčby kalcineurinovými inhibitory , mykofentolát mofetilem (nebo mykofenolát sodný ) a glukokortikoidy (je přijatelné použít režimy s jinými imunosupresivy podle protokolu přijatého transplantačním centrem).
V roce 1998 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv Basiliximab, který vyráběla společnost Novartis [2] [3] .
Simulect se používá ve 2 injekcích. První injekce se provádí 2 hodiny před transplantací. Zavedení basiliximabu je možné pouze tehdy, je-li absolutní jistota, že transplantace bude provedena a pacientovi bude předepsána základní imunosupresivní léčba. Druhá injekce basiliximabu se provádí 4 dny po operaci. Druhá dávka by měla být vynechána v případě ztráty štěpu (rejekce) nebo v případě reakcí z přecitlivělosti na první dávku basiliximabu.
Pro dospělé je doporučená celková dávka 40 mg (dvě injekce po 20 mg).
Pro děti vážící méně než 35 kg je doporučená celková dávka 20 mg (dvě injekce po 10 mg).
U dětí s hmotností 35 kg nebo více je basiliximab předepisován v celkové dávce 40 mg (dvě injekce po 20 mg).
K dispozici jsou pouze omezené údaje o použití basiliximabu v léčbě starších osob, ale neexistují žádné důkazy o nutnosti změny dávkovacího režimu ve srovnání s mladšími dospělými.
K přípravě roztoku přidejte 5 ml vody na injekci z dodané ampulky do lahvičky s práškem basiliximabu, poté lahvičku jemně protřepejte, aby se prášek rozpustil . Připravený roztok je izotonický, průhledný, bezbarvý, neobsahuje viditelné inkluze, může mírně opalescentovat .
Roztok by měl být použit ihned po přípravě, ale je možné jej skladovat při pokojové teplotě ne déle než 4 hodiny nebo při teplotě 2-8 ° C ne déle než jeden den. Pokud nebyl roztok během této doby použit, měl by být zničen.
Roztok basiliximabu se podává intravenózně proudem nebo kapáním po dobu 20-30 minut (po předběžném naředění v 50 ml nebo více 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy ).
Protože neexistují žádné údaje o kompatibilitě basiliximabu s jinými intravenózními látkami, neměl by být mísen s jinými léky a měl by být vždy podáván pomocí samostatného systému.
Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na údajích ze čtyř randomizovaných , dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u pacientů po transplantaci ledviny. Při posuzování možné souvislosti nežádoucího účinku s užíváním basiliximabu je třeba vzít v úvahu i současnou imunosupresivní léčbu , která byla pacientům předepisována v rámci standardních režimů: ve dvou studiích cyklosporin ve formě mikroemulze a glukokortikoidy ( 346 a 380 pacientů); v jedné studii mikroemulzní cyklosporin, azathioprin a glukokortikoidy (340 pacientů) a v jedné studii mikroemulzní cyklosporin, mykofenolát mofetil a glukokortikoidy (123 pacientů). V jedné kontrolované studii u pacientů po transplantaci ledviny (135 pacientů) byl navíc basiliximab srovnáván s přípravkem polyklonální antilymfocytární protilátky (ATG/ALG) na pozadí základní imunosupresivní léčby (cyklosporin + mykofenolát mofetil + glukokortikoidy). Údaje o bezpečnosti použití Simulectu u dětí byly získány v otevřené farmakokinetické a farmakodynamické studii u pacientů s transplantovanou ledvinou (41 pacientů).
Podávání basiliximabu nevede ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků, které jsou obvykle pozorovány u pacientů po transplantaci orgánů a jsou způsobeny základním onemocněním a současným užíváním imunosupresiv a jiných léků. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se spektrum nežádoucích účinků pozorovaných u 590 pacientů léčených doporučenými dávkami basiliximabu nelišilo od spektra u 595 pacientů, kteří dostávali placebo. Frekvence závažných nežádoucích účinků při jmenování basiliximabu se také nezměnila (ve srovnání se skupinou s placebem). Celková frekvence nežádoucích účinků hodnocených zkoušejícími jako související s basiliximabem se významně nelišila mezi skupinami s basiliximabem (7,1 %-40 %) a skupinami s placebem (7,6 %-39 %). V aktivně kontrolované srovnávací studii s polyklonálními anti-lymfocytárními protilátkami (ATG/ALG) byly nežádoucí účinky spojené s užíváním léku významně méně časté ve skupině basiliximab (11,4 %) než ve skupině ATG/ALG (41,5 %) .
Nejčastější (>20 %) v obou porovnávaných skupinách (Simulect vs. placebo nebo Simulect vs. ATG / ALG, na pozadí dvou- nebo třísložkové imunosupresivní léčby) byly zácpa , infekce močových cest; pocity bolesti různé lokalizace, zejména v důsledku chirurgického zákroku; nevolnost , periferní edém , hypertenze , anémie , bolesti hlavy , hyperkalémie , hypercholesterolémie , komplikace v oblasti operační rány , přibírání na váze , zvýšený sérový kreatinin , hypofosfatémie , průjem , infekční onemocnění horních cest dýchacích .
U obou hmotnostních skupin pacientů (tělesná hmotnost méně než 35 kg a tělesná hmotnost 35 kg a více) na pozadí dvousložkové imunosupresivní terapie, infekce močových cest, hypertrichóza , rýma , horečka , hypertenze , infekční onemocnění horních cest dýchacích. traktu byly nejčastěji (> 20 %) zaznamenány, virové infekce , sepse , zácpa .
Ve všech provedených studiích byla celková incidence maligních novotvarů podobná ve skupinách pacientů léčených basiliximabem a ve skupinách léčených kterýmkoli z komparátorů. Například lymfomy/lymfoproliferativní poruchy se vyskytly ve skupině s basiliximabem v míře 0,1 % (1/701); ve skupině s placebem - 0,3 % (2/595) a 0 % ve skupině ATG / ALG. Incidence ostatních malignit byla 1 % (7/701) ve skupině s basiliximabem; 1,2 % (7/595) ve skupině s placebem a 4,6 % (3/65) ve skupině ATG/ALG.
Celková incidence a spektrum infekčních onemocnění u pacientů užívajících základní imunosupresivní léčbu (dvou nebo třísložkovou) byly podobné ve skupinách užívajících basiliximab (75,9 %) a ve skupinách užívajících placebo (75,6 %) nebo ATG/ALG (75,6 %). Závažná infekční onemocnění se vyskytovala s přibližně stejnou frekvencí ve skupině pacientů užívajících basiliximab a ve skupině pacientů užívajících srovnávací lék (26,1 %, resp. 24,8 %). Četnost cytomegalovirové infekce byla v obou skupinách podobná (14,6 % a 17,3 %).
Výskyt úmrtí a příčiny úmrtí ve skupině s basiliximabem a ve skupině s placebem nebo ATG/ALG byly také podobné (2,9 %, resp. 2,6 %). Nejčastější příčinou úmrtí byly infekce (skupina basiliximab, 1,3 %; skupina s placebem nebo ATG/ALG, 1,4 %).
Postmarketingové údaje naznačují velmi vzácné (frekvence méně než 1/1000) případy hypersenzitivních/alergických reakcí, jako je kožní vyrážka, kopřivka , kýchání, stridor , bronchospasmus , plicní edém , srdeční selhání , respirační selhání , syndrom kapilárního úniku .
Během nebo po injekci nebyl pozorován žádný syndrom uvolňování cytokinů , což eliminuje potřebu profylaktického použití steroidů .
Přecitlivělost na basiliximab nebo jiné složky léku.
Studie u těhotných žen a kojících matek nebyly provedeny. Simulect by se neměl během těhotenství používat , pokud potenciální přínos pro matku nepřeváží potenciální riziko pro plod.
Ženám ve fertilním věku se doporučuje dostatečná antikoncepce k zabránění otěhotnění během podávání léku a ještě 4 měsíce po poslední dávce. Neexistují žádné údaje o pronikání basiliximabu do mateřského mléka . Protože basiliximab je imunoglobulin G ( IgG1k ), může procházet lidskou placentou a může být také vylučován do mateřského mléka. Kojící matky léčené basiliximabem by neměly kojit po dobu 8 týdnů po poslední dávce.
Simulect by měl být předepisován pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s používáním imunosupresivní léčby po transplantaci orgánů. Lékařská zařízení plánující použití basiliximabu by měla mít vybavení a léky pro léčbu a resuscitaci (včetně případů reakcí z přecitlivělosti) a také vyškolený personál. Vyskytly se případy (méně než jeden případ na 1000 pacientů) rozvoje reakcí přecitlivělosti na první i druhé podání basiliximabu. Tyto reakce se rozvinuly rychle (do 24 hodin), byly závažné - kopřivka, svědění, kýchání, arteriální hypotenze , tachykardie , dušnost , bronchospasmus, plicní edém a akutní respirační selhání. Pokud se vyvinou hypersenzitivní reakce, je další použití basiliximabu kontraindikováno.
Pacienti po transplantaci na základní imunosupresivní léčbě mají zvýšené riziko rozvoje lymfoproliferativních onemocnění a oportunních infekcí . Přestože basiliximab je imunosupresivní lék, u pacientů léčených basiliximabem nebylo dosud hlášeno žádné lymfoproliferativní onemocnění nebo oportunní infekce.
Je nepravděpodobné, že by basiliximab mohl zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
V klinických studiích byl basiliximab pacientům podáván v jednotlivých dávkách až do 60 mg nebo v rozdělených dávkách až do celkové dávky 150 mg během 24 dnů bez pozorování akutních nežádoucích účinků.
Vzhledem k tomu, že basiliximab je imunoglobulin, neočekávají se žádné metabolické interakce mezi léky. Použití některých léků tradičně předepisovaných k transplantaci (systémová antivirová, antibakteriální, antimykotika, analgetika , antihypertenziva včetně beta-blokátorů , antagonisté vápníku a diuretika ) kromě mikroemulze cyklosporinu, glukokortikoidů, azathioprinu a mykofenolát mofetilu nevedlo k zvýšení frekvence nežádoucích účinků.
V prvních 3 měsících po transplantaci se vyskytly případy akutní rejekce štěpu (u 14 % pacientů ve skupině Simulect a u 27 % pacientů ve skupině s placebem), která byla léčena protilátkovými preparáty (např. OCT 3 resp. ATG / ALG). Zároveň ve skupině s basiliximabem nebyl detekován žádný nárůst infekčních onemocnění ani jiných nežádoucích účinků (ve srovnání se skupinou s placebem).
Studie Simulectu používaného na pozadí třísložkového imunosupresivního terapeutického režimu (cyklosporin ve formě mikroemulze, glukokortikoidy a azathioprin nebo mykofenolát mofetil) byla provedena ve třech klinických studiích. Při přidání azathioprinu k duální léčbě (cyklosporin + glukokortikoidy) došlo k poklesu celkové clearance basiliximabu v průměru o 22 %. Když byl mykofenolát mofetil přidán k duální léčbě, snížení clearance basiliximabu bylo v průměru 51 %. Při použití basiliximabu na pozadí třísložkového terapeutického režimu, který zahrnoval azathioprin nebo mykofenolát mofetil, nedošlo k žádnému nárůstu infekčních onemocnění nebo jiných nežádoucích účinků (ve srovnání se skupinou s placebem).
Existují zprávy o několika případech rozvoje HAMA odpovědí (imunitní odpověď pacienta na účinnou látku léku, kterou je monoklonální protilátka s vlastnostmi myších a lidských protilátek), registrovaných v klinické studii, která zahrnovala 172 pacientů. Frekvence byla 2 případy na 138 pacientů, kteří nedostávali muromonab-CD3, a 4 případy na 34 pacientů, kteří současně dostávali muromonab-CD3. Tyto příhody nepředpovídají snášenlivost basiliximabu. Použití basiliximabu nevylučuje následnou léčbu léky obsahujícími myší antilymfocytární protilátky.
Přeprava a skladování se provádí při teplotě 2° až 8°C. Skladovatelnost je 3 roky při skladování v původním obalu při teplotě 2° až 8°C.
Po rozpuštění může být lék skladován po dobu 24 hodin při teplotě 2 ° až 8 ° C nebo 4 hodiny při pokojové teplotě.
Lék je vydáván na předpis .
| Imunosupresiva | |
|---|---|