Dabigatran etexilát | |
---|---|
Chemická sloučenina | |
IUPAC | Ethyl N -[(2-{[(4-{ N ́-[(hexyloxy)karbonyl]karbamimidoyl}fenyl)amino]methyl}-1-methyl- 1H -benzimidazol-5-yl)karbonyl] -N - 2 -pyridinyl-p-alaninát |
Hrubý vzorec | C25H25N7O3 _ _ _ _ _ _ _ |
Molární hmotnost | 627,734 g/mol |
CAS | 211915-06-9 |
PubChem | 6445226 |
drogová banka | DB06695 |
Sloučenina | |
Klasifikace | |
ATX | B01AE07 |
Farmakokinetika | |
Biologicky dostupný | 3–7 % [1] |
Vazba na plazmatické bílkoviny | 35 % [1] |
Poločas rozpadu | 12–17 hodin [1] |
Způsoby podávání | |
Pusou | |
Mediální soubory na Wikimedia Commons |
Dabigatran , prodávaný konkrétně pod značkou Pradaxa , je antikoagulant , který lze užívat perorálně.
Je to antikoagulant používaný k léčbě a prevenci krevních sraženin a prevenci mrtvice u lidí s fibrilací síní [2] [3] . Používá se zejména k prevenci krevních sraženin po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu a u pacientů, kteří mají v anamnéze sraženiny [2] . Používá se v různých případech a v některých případech je alternativou k warfarinu ,
Mezi časté nežádoucí účinky patří krvácení a gastritida [2] . Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat krvácení kolem páteře a alergické reakce, jako je anafylaxe .
Nedoporučuje se užívat během těhotenství nebo kojení [2] . Ve srovnání s warfarinem méně interaguje s jinými léky [4] .
V případě silného krvácení má k dispozici protijed idarucizumab. Studie sponzorovaná výrobcem zjistila, že idarucizumab [5] byl účinný při neutralizaci dabigatranu během několika minut. [6]
Je to přímý inhibitor trombinu. Byl vyvinut farmaceutickou společností Boehringer Ingelheim .
Dabigatran se používá k prevenci cévních mozkových příhod u pacientů s fibrilací síní , která není způsobena poruchou srdeční chlopně , a také k prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie u jedinců, kteří byli po dobu 5 až 10 dnů léčeni parenterálními antikoagulancii (obvykle nízkomolekulární heparin ) . a v některých případech k prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie [7] .
Je stejně účinný jako warfarin v prevenci nehemoragických mrtvic a embolických příhod u pacientů s fibrilací síní, která není způsobena chlopenními problémy [8] [9] .
Šance na prevenci vaskulární smrti nebo ischemické příhody (včetně ischemické mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, systémových embolických příhod a infarktu myokardu) se významně nelišily mezi přímými inhibitory trombinu (DTI) a antagonisty vitaminu K (VKA), což znamená, že DTI jsou stejně účinný jako VKA k prevenci všech těchto klinicky významných výsledků. Dabigatran 150 mg dvakrát denně byl v tomto kombinovaném cílovém parametru lepší než warfarin. U DTI bylo pozorováno méně závažných hemoragických příhod, včetně hemoragických mrtvic, díky čemuž se tyto nové léky snadno podávají a jsou bezpečnou alternativou k warfarinu s upravenou dávkou. Vliv vyšší dávky dabigatranu na vaskulární mortalitu a ischemické příhody je důležitý, protože ukazuje, že přínos dabigatranu oproti warfarinu se neomezuje pouze na vliv na krvácení. V ne neobvyklém klinickém scénáři, kdy podávání nebo monitorování warfarinu představuje významné problémy, se tedy DTI zdají slibné. Lidé užívající DTI však musí být stále pečlivě sledováni, protože přetrvávají obavy z nedostatku antidota a dodržování léčebného režimu vzhledem k potřebě dávkování dvakrát denně. Existuje několik dalších faktorů, jako jsou komorbidity včetně snížené funkce ledvin, profil vedlejších účinků, cena a preference pacienta. Potřeba zvážit poměr přínosu a rizika pro každého jednotlivce je proto neméně důležitá než u terapie VKA [10] .
Důkazy s velmi nízkou až střední jistotou nenaznačují žádný významný rozdíl ve výsledcích mezi perorálními antikoagulancii bez antagonistů vitaminu K (NOAC) a antagonisty vitaminu K po perkutánních koronárních intervencích (PCI) u lidí s nevalvulární fibrilací síní. Zdá se, že NOAC snižují riziko opětovného přijetí v důsledku vedlejších účinků ve srovnání s antagonisty vitaminu K.
Důkazy s nízkou až střední jistotou naznačují, že dabigatran může snižovat velké a méně závažné krvácení a že apixaban a rivaroxaban pravděpodobně snižují menší krvácení ve srovnání s antagonisty vitaminu K.
Naše metaanalýza sítě neprokázala převahu jednoho NOAC nad druhým v žádném z výsledků. Robustnější důkazy vyžadují přímé testy, které přímo porovnávají NOAC mezi sebou [11] [12] .
Dabigatran je kontraindikován u pacientů s aktivním abnormálním krvácením, protože dabigatran může zvýšit riziko krvácení a může také způsobit závažné a potenciálně život ohrožující krvácení. [13] Dabigatran je také kontraindikován u pacientů, kteří mají v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na dabigatran (např. anafylaxe nebo anafylaktický šok). použití dabigatranu je také třeba se vyvarovat u pacientů s mechanickými umělými srdečními chlopněmi kvůli zvýšenému riziku tromboembolických příhod (např. trombóza chlopní, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu ) a závažnému krvácení spojenému s dabigatranem u této populace. [14] [15]
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem dabigatranu jsou gastrointestinální potíže. Ve srovnání s lidmi užívajícími warfarin měli pacienti užívající dabigatran méně život ohrožující krvácení, méně menších a větších krvácení, včetně intrakraniálního krvácení, ale výskyt gastrointestinálního krvácení byl významně vyšší. Kapsle Dabigatran obsahují kyselinu vinnou, která snižuje pH žaludku a je nezbytná pro správné vstřebávání. Nízké pH bylo dříve spojováno s dyspepsií ; někteří naznačují, že hraje roli ve zvýšeném riziku gastrointestinálního krvácení. [16]
Zvyšuje se riziko infarktu myokardu (infarktů). [17]
Dabigatran se reverzibilně váže na aktivní místo molekuly trombinu , čímž zabraňuje trombinem zprostředkované aktivaci srážecích faktorů . Navíc může dabigatran inaktivovat trombin, i když je trombin vázán na fibrin ; snižuje trombinem zprostředkovanou inhibici fibrinolýzy , a proto může zvýšit fibrinolýzu [18] .
Dabigatran má poločas asi 12-14 hodin, s maximálním účinkem do 2-3 hodin po požití. [19] Tučná jídla zpomalují vstřebávání dabigatranu, i když biologická dostupnost léku se nemění. jedna studie ukázala, že absorpce může být mírně snížena, pokud se užívá s inhibitory protonové pumpy. [20] vylučování léku přes P-glykoprotein je zpomaleno u pacientů užívajících silné inhibitory, jako je chinidin , verapamil a amiodaron , které zvyšují plazmatické hladiny dabigatranu. [21]
Dabigatran (sloučeniny BIBR 953) byl objeven jako součást skupiny chemikálií s podobnou strukturou v inhibitoru trombinu na bázi benzamidinu α-NAPAP ( N -Alfa-(2-naftylsulfonylglycyl)-4-amidinofenylalanin piperidid), který je známý od 80. let 20. století jako silný inhibitor různých serinových proteáz , zejména trombinu, stejně jako trypsinu . Přidání ethylesteru a hexylkarbamidu k hydrofobním postranním řetězcům vedlo k biologické dostupnosti proléčiva , BIBR 1048 (dabigatran etexilát). [22]
Dne 18. března 2008 vydala Evropská léková agentura rozhodnutí o registraci přípravku Etexilat k prevenci tromboembolické nemoci po endoprotéze kyčelního nebo kolenního kloubu a k nevalvulární fibrilaci síní. [23]
Národní zdravotní služba ve Spojeném království schválila použití dabigatranu k prevenci krevních sraženin v kyčelních a kolenních kloubech pacientů. Podle článku BBC z roku 2008 se očekávalo, že Dabigatran bude stát 4,20 nhs za den, což bylo podobné jako u několika jiných antikoagulancií . [24]
Zpočátku neexistoval definitivní způsob, jak zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu v případě velkého krvácení. [25] [26] Na rozdíl od warfarinu [27] bylo v roce 2015 schváleno FDA antidotum dabigatranu idarucizumab. [28]
Etexilát obdržel Notification of Conformity (NOC) od Health Canada dne 10. června 2008 [29] pro prevenci krevních sraženin u pacientů podstupujících operaci náhrady kyčelního kloubu nebo totální náhrady kolenního kloubu. Schválení pro pacienty s fibrilací síní s rizikem cévní mozkové příhody přišlo v říjnu 2010. [30] [31]
Americký úřad pro potraviny a léčiva (FDA) schválil etexilát 19. října 2010 pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. [32] [33] [34] [35] , i když s určitými omezeními. [36]
. [37]
V květnu 2014 FDA oznámila výsledky velké studie dabigatranu versus warfarinu u 134 000 pacientů. Agentura dospěla k závěru, že dabigatran je spojen s nižším rizikem mortality ze všech příčin, ischemické cévní mozkové příhody a mozkového krvácení než warfarin. Gastrointestinální krvácení bylo častější u pacientů užívajících dabigatran než u pacientů užívajících warfarin. Riziko srdečního infarktu bylo u obou léků podobné. Agentura znovu potvrdila svůj názor, že dabigatran je obecně prospěšný. [38]
Dne 26. července 2014 zveřejnil British Medical Journal (bmj) sérii vyšetřovacích zpráv, které obviňují Behringera ze zadržování důležitých informací o potřebě monitorování, aby byli pacienti chráněni před závažným krvácením, zejména u starších osob. [39] [40]
V srpnu 2015 studie prokázala, že lék idarucizumab může během několika minut blokovat antikoagulační účinek dabigatranu. [41] Idarucizumab byl schválen v říjnu 2015.
Antitrombotika - ATC kód: B01 | |||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|