rivaroxaban | |
---|---|
lat. Rivaroxabanum | |
Chemická sloučenina | |
IUPAC | ( S )-5-chlor- N -{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenyl]oxazolidin-5-yl]methyl}thiofen-2-karboxamid |
Hrubý vzorec | C19H18N3O5S Cl _ _ _ _ _ _ _ _ |
Molární hmotnost | 435,882 g/mol |
CAS | 366789-02-8 |
PubChem | 6433119 |
drogová banka | DB06228 |
Sloučenina | |
Klasifikace | |
Pharmacol. Skupina | antikoagulancia [1] |
ATX | B01AF01 |
MKN-10 | Je mi 48 , je mi 80 |
Farmakokinetika | |
Biologicky dostupný | od 80 % do 100 % |
Metabolismus | CYP3A4 , CYP2J2 a mechanismy nezávislé na CYP [2] [3] |
Poločas rozpadu |
5 až 9 hodin u mladých pacientů; 11 až 13 hodin u starších pacientů [2] [3] |
Vylučování |
2/3 se metabolizují a vylučují ledvinami; 1/3 se vyloučí v nezměněné podobě střevy [2] [3] |
Lékové formy | |
tablety 2,5, 10, 15 a 20 mg | |
Způsoby podávání | |
orálně | |
Ostatní jména | |
Xarelto® | |
Mediální soubory na Wikimedia Commons |
Rivaroxaban (kódové označení BAY 59-7939 ) je perorální antikoagulant ze skupiny přímých inhibitorů faktoru Xa. Zejména se používá k léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie , jakož i k prevenci krevních sraženin při fibrilaci síní a po operacích kyčle nebo kolena [4] .
Mezi časté nežádoucí účinky patří krvácení [4] . Mezi další nežádoucí účinky patří spinální hematom a anafylaxe [4] . Není jasné, zda je užívání rivaroxabanu během těhotenství a kojení bezpečné [5] . Ve srovnání s warfarinem méně interaguje s jinými léky [6] . Působí tak, že blokuje aktivitu srážecího faktoru Xa [4] .
Vyvinuto a vyrobeno německou farmaceutickou společností Bayer pod obchodním názvem Xarelto.
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní je lék stejně účinný jako warfarin v prevenci nehemoragických mrtvic a tromboembolismu . [7] Rivaroxaban je spojen s nižším rizikem velkého a smrtelného krvácení než warfarin. I když je rivaroxaban spojen s vyšším výskytem gastrointestinálního krvácení . [osm]
V červenci 2012 doporučil British National Institute of Health and Medicine rivaroxaban pro prevenci a léčbu žilního tromboembolismu. [9]
Rozdíl v účincích PANAVK (perorální antikoagulancia, která nejsou antagonisty vitaminu K ) a warfarinu u lidí s fibrilací síní, kteří podstoupili srdeční stenting , může být malý nebo žádný. Zdá se však, že PANAVK snižuje potřebu hospitalizace ve srovnání s warfarinem .
PANAVK může být bezpečnější než warfarin. Jedno z léků PANAVK ( dabigatran ) může snížit velké i menší krvácení. Zdá se, že ostatní léky PANAVK ( apixaban a rivaroxaban) snižují výskyt drobného krvácení. Mezi léky PANAVK nebyl žádný významný rozdíl v žádných primárních nebo sekundárních výsledcích.
Jistota důkazů se pohybovala od velmi nízké po střední, což naznačuje, že je zapotřebí více výzkumu v této otázce [10] [11] .
Existuje malé riziko, že u zdravých dospělých pacientů podstupujících artroskopii kolena se vyvine žilní tromboembolismus ( PE nebo DVT ). Existují středně až málo jisté důkazy o tom, že použití nízkomolekulárního heparinu (LMWH), aspirinu nebo rivaroxabanu ke snížení tohoto malého rizika PE nebo symptomatické hluboké žilní trombózy neprospívá. Existuje velmi málo důkazů, že užívání LMWH může snížit riziko asymptomatické hluboké žilní trombózy ve srovnání s žádnou léčbou, není však jasné, jak to přímo souvisí s výskytem hluboké žilní trombózy nebo PE u zdravých pacientů. Nebyly nalezeny žádné důkazy o rozdílech v nežádoucích příhodách (včetně velkého a malého krvácení), ale údaje s tím související byly omezené kvůli malému počtu příhod ve studiích uvádějících v rámci srovnání [12] [13] .
Vzhledem k obtížnosti kontroly krvácení by rivaroxaban měl být vysazen nejméně 24 hodin před operací a poté znovu zahájen, jakmile se ustaví adekvátní hemostáza [14] .
Doporučená dávkování nedoporučují předepisovat rivaroxaban s léky, o nichž je známo, že jsou silnými kombinovanými inhibitory CYP3A4 / P-glykoproteinu , protože to vede k významně vyšším plazmatickým koncentracím rivaroxabanu [15] [16] .
Nejzávažnějším vedlejším účinkem je krvácení , včetně závažného vnitřního krvácení . [17] [18] [19] Rivaroxaban je spojen s nižším rizikem velkého a smrtelného krvácení než warfarin, ale je spojen s vyšším výskytem GI krvácení .
V říjnu 2014 společnost Portola Pharmaceuticals dokončila fázi I a II klinických studií pro andexanet alfa jako antidotum pro inhibitory faktoru Xa s četnými vedlejšími účinky a zahájila fáze III studií. [20] [21] Očekávalo se, že Andexanet Alpha bude schválen v roce 2016. [22] V roce 2017 však sloučenina ještě nebyla schválena FDA.
V roce 2015 studie po uvedení na trh identifikovaly jaterní toxicitu a naznačily potřebu dalšího výzkumu ke kvantifikaci rizika. [23] [24] Lék je kontraindikován u lidí s těžkým onemocněním jater a terminálním onemocněním ledvin, pro které nebyly provedeny studie.
Jednotlivě balený rivaroxaban má varování, že lidé užívající drogu by neměli přestat užívat před konzultací s lékařem, protože to může zvýšit riziko mrtvice. [25]
V roce 2015 představoval rivaroxaban největší počet hlášených případů závažných komplikací mezi pravidelně sledovanými léky FDA . [26]
Specifickým antidotem pro rivoroxaban je Andexa ( rekombinantní inaktivovaný faktor Xa).
Rivaroxaban inhibuje volný faktor Xa a faktor Xa vázaný na protrombinázový komplex . [27] Jde o vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa s perorální biologickou dostupností a rychlým nástupem účinku. Inhibice faktoru Xa přerušuje vnitřní a vnější cesty srážení krve , čímž zabraňuje tvorbě trombinu a rozvoji trombu. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nemá žádný účinek na krevní destičky [28] . Díky tomu lze snadno upravovat dávky antikoagulancií a monitorovat koagulaci [28] a vyhnout se dietním omezením. [22]
Nefrakcionovaný heparin , heparin s nízkou molekulovou hmotností a fondaparinux také inhibují aktivitu faktoru Xa, ale nepřímo vazbou na cirkulující antitrombin (AT III). Zatímco perorálně aktivní warfarin a acenokumarol jsou antagonisté vitaminu K, snižují koagulační faktory, včetně faktoru X. [29] Rivaroxaban má předvídatelnou farmakokinetiku u širokého spektra pacientů (věk, pohlaví, hmotnost, rasa) a má lineární dávkovou křivku – účinek na osminásobné rozmezí dávek (5-40 mg). [třicet]
Koagulační faktor X (Faktor Stuart-Prower) hraje ústřední roli v koagulační kaskádě, protože je aktivován jak vnější, tak vnitřní tenázou. Přeměnou na aktivní formu faktor X spolu s neenzymatickým kofaktorem Va a Ca2+ tvoří na povrchu krevních destiček nebo endotelu protrombinázový komplex , který naopak katalyzuje proces přeměny protrombinu na trombin. Trombin aktivuje polymeraci rozpustného fibrinogenu, což vede k vytvoření fibrinové sraženiny (trombu).
Mechanismus účinku rivaroxabanu je vysoce selektivní přímá inhibice koagulačního faktoru Xa , která umožňuje současně blokovat vnější i vnitřní koagulační cesty a zastavit proces trombózy.
Rivaroxaban má nápadnou strukturní podobnost s linezolidovými antibiotiky : obě léčiva sdílejí stejné základní struktury odvozené od oxazolidinonu . V souladu s tím byl rivaroxaban studován na možnou antimikrobiální aktivitu a mitochondriální toxicitu , což je známá komplikace dlouhodobého užívání linezolidu. Studie ukázaly, že ani rivaroxaban, ani jeho metabolity nemají antibakteriální aktivitu proti grampozitivním bakteriím . Pokud jde o mitochondriální toxicitu, studie in vitro publikované před rokem 2008 prokázaly nízké riziko. [31]
Podle Express Scripts Holding Co , největší drogistické společnosti ve Spojených státech, je užívání rivaroxabanu 70krát pravděpodobnější než warfarin . [22] V roce 2016 Bayer tvrdil, že lék byl licencován ve 130 zemích a bylo léčeno více než 23 milionů pacientů. [32]
V září 2008 udělila organizace Health Canada registraci pro rivaroxaban pro prevenci žilního tromboembolismu u lidí, kteří podstoupili náhradu kyčelního kloubu nebo totální náhradu kolenního kloubu. [33] Ve stejném měsíci vydala Evropská komise také rozhodnutí o registraci rivaroxabanu pro prevenci žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní operaci kyčle a kolena. [34]
Dne 1. července 2011 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) rivaroxaban pro prevenci hluboké žilní trombózy (DVT), která může vést k plicní embolii (PE), u dospělých podstupujících endoprotézu kyčelního a kolenního kloubu. [35]
Dne 4. listopadu 2011 schválila americká FDA rivaroxaban pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. [36]
Výzkumníci z lékařské fakulty Duke University byli obviněni ze zadržování klinických údajů používaných k hodnocení rivaroxabanu [37] . Provedli klinické studie rivaroxabanu ROCKET AF. [38] Klinická studie publikovaná v roce 2011 v New England Journal of Medicine [39] vedená Robertem Califfym, mluvčím FDA [40] [ 39] zjistila, že rivaroxaban byl účinnější než warfarin při snižování výskytu onemocnění koronárních tepen. u pacientů s fibrilací síní. [39] Platnost studie byla zpochybněna v roce 2014, kdy farmaceutické společnosti Bayer & Johnson & Johnson zjistily, že používaná zařízení pro monitorování krve INRatio nefungují správně [37] [38] . Následná analýza studií lékařské fakulty Duke University zveřejněná v únoru 2016 zjistila, že to významně neovlivnilo účinnost a bezpečnost studií. [41]
Antitrombotika - ATC kód: B01 | |||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|