| Ivabradin | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| Hrubý vzorec | C27H36N2O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 155974-00-8 |
| PubChem | 132999 |
| drogová banka | 09083 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | C01EB17 |
| Způsoby podávání | |
| orálně | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Ivabradin (Coraksan) je vědeckým vývojem společnosti Servier a prvním zástupcem nové třídy léků - inhibitorů β-kanálů . Objev jednoho z klíčových determinantů srdeční frekvence ( HR ) – iontových f-kanálů v 80. letech 20. století – otevřel cestu pro vývoj léku, který by dokázal dosáhnout izolovaného snížení srdeční frekvence. Ivabradin je prvním selektivním a specifickým inhibitorem If kanálů. Na rozdíl od jiných léků snižujících srdeční frekvenci zachovává ivabradin kontraktilitu myokardu a diastolickou funkci a zároveň neovlivňuje elektrofyziologické parametry a metabolismus sacharidů a tuků. Důležité je, že ivabradin nesnižuje krevní tlak ( TK ) a nemění periferní vaskulární rezistenci. Klinické studie ivabradinu zahrnující více než 20 000 pacientů prokázaly, že lék je účinný u srdečního selhání (HF) a koronárního srdečního onemocnění (ICHS) a vyznačuje se dobrou bezpečností a snášenlivostí léčby.
Ivabradin snižuje vysokou klidovou srdeční frekvenci, jeden z rizikových faktorů a klíčový determinant perfuze myokardu . Zvýšená klidová srdeční frekvence je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod jak v běžné populaci, tak u pacientů s ICHS a SS. Srdeční frekvence také hraje významnou roli při udržování rovnováhy energie v srdci tím, že mění dodávku a poptávku po kyslíku. Bylo zjištěno, že izolované snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu příznivě ovlivňuje nejen symptomy a známky onemocnění, ale i prognózu.
Ivabradin zlepšuje prognózu a kvalitu života pacientů se srdečním selháním. Studie SHIFT, která zahrnovala 6 558 pacientů se systolickým srdečním selháním a srdeční frekvencí ≥ 70 tepů za minutu (bpm), byla dosud největší klinickou studií v této kategorii pacientů. Sledovací období bylo téměř 2 roky a výsledky ukázaly významné zlepšení KV mortality a hospitalizace pro srdeční selhání (primární cíl studie) o 18 % (p<0,0001), přičemž tyto přínosy se objevily po 6 měsících léčby. . U pacientů s vyšším rizikem, tj. srdeční frekvence ≥75 tepů za minutu na začátku studie, došlo k 17% snížení KV mortality (p=0,0166) i celkové mortality (p=0,0109). Tyto přínosy jsou navíc k těm, které již byly dosaženy s inhibitory angiotenzin -konvertujícího enzymu ( ACE ) a β-blokátory , protože studie zahrnovala pacienty, kteří již dostávají optimální léčbu. Byly provedeny dvě další studie k vyhodnocení účinku ivabradinu na srdeční remodelaci a kvalitu života. První studie prokázala zlepšení jak objemu levé komory, tak funkce (ejekční frakce), což by mohlo vysvětlit příznivé účinky pozorované v hlavní studii. Druhá studie prokázala výrazné zlepšení kvality života, především v důsledku snížení frekvence a závažnosti symptomů ( dušnost , únava). Tyto výsledky poskytují první důkaz, že léčba ivabradinem zlepšuje prognózu i kvalitu života pacientů se srdečním selháním.
Ivabradin zlepšuje prognózu a symptomy pacientů se stabilní anginou pectoris. Více než 5 000 pacientů se zúčastnilo studií s ivabradinem v léčbě anginy pectoris . Účinnost ivabradinu byla hodnocena s monoterapií ve srovnání s placebem , β-blokátory a antagonisty kalcia , stejně jako kombinovanou terapií s amlodipinem a β-blokátory . Výsledky ukázaly, že ivabradin, ať už podávaný jako monoterapie nebo kombinovaná terapie, byl účinný jak na symptomy anginy pectoris, tak na výsledky zátěžových testů. Výsledky studie ASSOCIATE, ve které byl ivabradin přidán k léčbě u 889 pacientů, kteří již užívali β-blokátor, poskytly první a jediný důkaz antiischemické a antianginózní účinnosti na pozadí β-blokátorů ve vztahu ke všem parametrům zátěžový test, bez jakéhokoli extinktivního účinku na konci dávkovacího intervalu. Prognostický přínos ivabradinu u pacientů se stabilní ICHS byl studován ve studii BEAUTIFUL zahrnující 10 917 pacientů s dysfunkcí levé komory. Přidání ivabradinu k optimální léčbě u pacientů s výchozí srdeční frekvencí 70 tepů/min nebo vyšší bylo spojeno s významným snížením rizika hospitalizace v důsledku nefatálního nebo nakonec fatálního infarktu myokardu o 36 % (p=0,001). . U pacientů s anginou pectoris se toto riziko snížilo o 42 % (p=0,021). Studie ivabradinu u pacientů se stabilní ICHS probíhá ve studii morbidity a mortality SIGNIFY s více než 18 000 pacienty (výsledky se očekávají v roce 2014).
Ivabradin: terapeutická inovace pro dvě indikace. Ivabradin je indikován k použití u ischemické choroby srdeční a chronického srdečního selhání. První indikace ivabradinu byla schválena v roce 2005 pro symptomatickou léčbu stabilní anginy pectoris u pacientů s normálním sinusovým rytmem a intolerancí nebo kontraindikací β-blokátorů. V roce 2009 byla tato indikace na základě výsledků studií ASSOCIATE a BEAUTIFUL rozšířena o symptomatickou léčbu anginy pectoris v kombinaci s β-blokátory.
Od roku 2012 byly na základě výsledků studie SHIFT schváleny následující indikace pro použití ivabradinu: pro chronické srdeční selhání II. až IV. třídy NYHA za přítomnosti systolické dysfunkce ; u pacientů se sinusovým rytmem a srdeční frekvencí ≥75 tepů/min; v kombinaci se standardní terapií, včetně β-blokátorů; u pacientů s intolerancí β-blokátorů nebo kontraindikací jejich použití. Evropská dokumentace bude sloužit jako základ pro podání žádosti o nový lék (NDA) ve Spojených státech.
K dnešnímu dni získal ivabradin povolení k uvedení na trh v 99 zemích.
Důvod pro vývoj ivabradinu byl založen na dvou hlavních pozorováních:
Za prvé, kardiovaskulární onemocnění (CVD) je celosvětově hlavní příčinou úmrtí, přičemž CAD a HF jsou spojeny s vyšší úmrtností. V posledních dvou až třech desetiletích přitom nedošlo k žádným skutečným inovacím ve farmakologické léčbě pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen a zejména se srdečním selháním. Navzdory pokrokům v léčbě těchto pacientů, zejména pomocí inhibitorů systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a β-blokátorů, zůstává mortalita u pacientů se srdečním selháním po 1 roce vyšší než udávaná mortalita u mnoha rakovin.1 Více než 50 % případů pacienti se srdečním selháním umírají do 5 let od stanovení diagnózy.2 Kromě vysoké mortality jsou pro tyto pacienty typické časté hospitalizace a invalidizující symptomy, což vážně zhoršuje kvalitu života pacientů. Kvalita života u pacientů se srdečním selháním je ve skutečnosti horší než u pacientů s depresí a je podobná jako u pacientů na hemodialýze.3 Statistiky ukazují, že prevalence srdečního selhání nadále stoupá a předpokládá se, že se mezi lety 2000 a 2030 téměř zdvojnásobí.
Za druhé, významný nárůst publikací ve vědecké literatuře odráží rostoucí poznání, že vysoká klidová srdeční frekvence je přímo spojena s kratší očekávanou délkou života a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Tento vztah byl prokázán u široké škály populací, včetně pacientů s CAD5 a pacientů se srdečním selháním.6
Tato situace přiměla Servierovy výzkumníky k prozkoumání potenciálu pro praktickou aplikaci jednoho ze základních objevů, totiž že jedním z hlavních determinantů automatismu srdce je If proud v buňkách sinusového uzlu srdce. Hledal se zejména lék schopný zajistit selektivní snížení klidové srdeční frekvence, s konečným cílem uspokojit potřeby jak fyziologů, tak kliniků, kteří čelí různým a někdy dosti složitým klinickým situacím.
Molekula ivabradinu byla objevena skupinou Servier Research a její originalita je potvrzena mezinárodním patentem vydaným v roce 1992. Dne 25. října 2005 byla vydána registrace (MA) pro použití ivabradinu ve všech 25 zemích Evropské unie. Od té doby byl ivabradin schválen v dalších 74 zemích, čímž se celkový počet zemí zvýšil na 99 (k listopadu 2011).
Perfuze srdeční tkáně je možná pouze při relaxaci srdečního svalu, tedy během diastoly. Na rozdíl od systoly závisí délka diastoly na srdeční frekvenci a čím vyšší je srdeční frekvence, tím kratší je efektivní doba pro perfuzi srdce. Každý cyklus systola-diastola také spotřebovává energii. Závěrem lze říci, že srdeční frekvence přímo určuje energetické potřeby srdce a perfuzi myokardu.
Poruchy energetického metabolismu a perfuze myokardu jsou základem velkého počtu kardiovaskulárních onemocnění, včetně ICHS a srdečního selhání.
V 80. letech 20. století profesor Dario Di Francesco identifikoval „If proud“ jako základní proud, který udává tempo a vede ke spontánní diastolické depolarizaci, základnímu mechanismu, který je základem automatické srdeční aktivity.7,8 To odstartovalo farmakologický výzkum. , schopný potlačit tento proud a tím selektivně snížit srdeční frekvenci.
Tým výzkumníků společnosti Servier Research vyvinul program na hledání molekuly s potenciálem selektivně potlačit proud If. Tyto studie, které byly prováděny od konce 80. do počátku 90. let, vedly k identifikaci kandidáta na léčivo, ivabradinu.
Fáze I klinických studií začala v roce 1994. Bylo provedeno několik studií na dobrovolnících ke stanovení farmakokinetických a farmakodynamických vlastností, klinické přijatelnosti a interakcí s jídlem v jedné a více dávkách s použitím různých dávkovacích režimů.
Fáze II klinických studií začala v roce 1995. Cílem hlavní studie, provedené v 9 zemích, bylo studovat vztah mezi dávkou a odezvou a stanovit denní dávku. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení v testu tolerance zátěže (na cyklistickém ergometru). Tato studie pomohla prokázat terapeutický přínos ivabradinu při zlepšení charakteristik tolerance zátěže u pacientů se stabilní anginou pectoris a určit dávkování pro další studii ve studiích fáze III.
Fáze III klinických studií začala v roce 1998. Bylo provedeno celkem 9 studií, mezi nimiž byly studie účinnosti ivabradinu ve vztahu ke komparátorům, v kombinaci s referenčními antianginózními přípravky a studie dlouhodobé bezpečnosti. Tyto studie byly provedeny v souladu s evropskými směrnicemi pro vývoj antianginózního činidla. Účinnost byla hodnocena na základě ukazatelů měřených během zátěžových testů na běžeckém pásu nebo cyklistickém ergometru. Bezpečnost byla hodnocena na základě prospektivního pozorování nežádoucích účinků a rutinního měření hemodynamických parametrů (srdeční frekvence a krevní tlak).
Tohoto bezprecedentního programu vývoje antianginózních léků se zúčastnilo více než 5 000 pacientů a zdravých dobrovolníků. Vyžadovala také účast multidisciplinárního týmu Servieru, který se zabýval lékařskou a vědeckou koordinací, logistikou, výzkumem a centralizovaným řízením center poskytujících výsledky elektrokardiografických a zátěžových testů, správou individuálních pacientských záznamů, sběrem dat, statistickými analýzami, přípravou zpráv a nakonec předložte všechna data v dokumentaci.
Dokončení klinické a předklinické dokumentace pro žádost o evropskou registraci trvalo celkem 13 let. Dokumentace byla předložena v dubnu 2004 a byla schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) v Londýně v červenci 2005 (centrální postup). Dne 25. října 2005 vydala Evropská komise rozhodnutí o registraci pro použití ivabradinu ve 25 zemích Evropské unie.
Kromě počátečního vývoje ivabradinu pro léčbu anginy pectoris byly navrženy a provedeny 2 studie hodnotící morbiditu a mortalitu u onemocnění koronárních tepen, aby se stanovil příznivý účinek ivabradinu na kardiovaskulární prognózu:
• studie BEAUTIFUL zahrnující 10 917 pacientů se stabilní ICHS a ventrikulární dysfunkcí, která trvala 2 roky;
• Studie SIGNIFY zahrnující více než 18 000 pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen a bez ventrikulární dysfunkce nebo známek srdečního selhání.
Klinický vývoj pokračoval ve velké studii fáze III u pacientů se srdečním selháním, do které byl první pacient randomizován v říjnu 2006. Tato studie (SHIFT) zahrnovala celkem 6558 pacientů sledovaných po dobu 2 let a byla největší studií, která kdy hodnotila morbiditu a mortalitu u pacientů se srdečním selháním. Na základě výsledků této studie schválila Evropská komise v únoru 2012 novou indikaci pro použití ivabradinu u pacientů se systolickým srdečním selháním.
Tým výzkumu a vývoje společnosti Servier, který původně tvořili chemik, farmakolog a čtyři zkušení výzkumníci, se do roku 2011 výrazně rozrostl na 300 lidí po celém světě, většinou lékařů, farmaceutů a vědců.
Ivabradin je nový, originální a inovativní lék. V únoru 2012 schválila Evropská komise indikaci k použití ivabradinu u chronického srdečního selhání třídy II až IV podle NYHA a systolické dysfunkce u pacientů se sinusovým rytmem a srdeční frekvencí ≥75 tepů/min v kombinaci se standardní terapií, včetně β- léčba blokátory, nebo když je léčba β-blokátory kontraindikována nebo pacientem netolerována. Tato nová indikace je dodatkem k indikaci schválené v říjnu 2005 pro použití ivabradinu k symptomatické léčbě stabilní anginy pectoris u pacientů s normálním sinusovým rytmem a intolerancí nebo kontraindikací β-blokátorů a byla rozšířena v září 2009 o symptomatická léčba stabilní anginy pectoris v kombinaci s β-blokátory.
Ivabradin představuje významný pokrok v léčbě srdečních onemocnění:
— Prokázané přínosy pro zlepšení prognózy u HF a CAD
Výsledky studie SHIFT u pacientů se systolickým srdečním selháním ukázaly, že ivabradin, pokud byl podáván spolu s optimální léčbou β-blokátory, ACE inhibitory a diuretiky, snižoval mortalitu a počty hospitalizací v důsledku srdečního selhání.9 Bylo také prokázáno, že snižuje celkové mortalita a kardiovaskulární mortalita, které dosáhly hladiny statistické významnosti u pacientů se srdeční frekvencí ≥75 tepů/min.
Výsledky studie BEAUTIFUL u pacientů se stabilní ICHS a ventrikulární dysfunkcí ukázaly, že u pacientů se zvýšenou klidovou srdeční frekvencí (≥70 tepů/min) ivabradin významně snižuje riziko koronárních příhod, zejména infarktu myokardu.10
Tyto příznivé účinky lze přičíst následujícím faktorům:
— Nový farmakologický cíl
Depolarizační proud If v sinusovém uzlu je farmakologickým cílem, na který se zaměřuje původní mechanismus účinku ivabradinu. Spolu s kalciovými proudy hraje tento sodíkovo-draslíkový iontový proud výjimečnou roli při vzniku automatické spontánní diastolické depolarizace v sinusovém uzlu, jejíž sklon určuje srdeční frekvenci.11,12
- Nový mechanismus účinku
Ivabradin je jediný lék, který působí selektivním a specifickým potlačením proudu iontů If. Bez vlivu na ostatní iontové proudy v srdci má za následek „čisté“ snížení srdeční frekvence, bez jakéhokoli vlivu na ostatní kardiovaskulární funkce.13-15
Jako první lék po 25 letech s novým mechanismem účinku indikovaným k léčbě srdečního selhání a stabilní anginy pectoris se ivabradin liší od β-blokátorů a antagonistů vápníku.
Ivabradin je první lék, který působí tak, že snižuje klidovou srdeční frekvenci a srdeční frekvenci během cvičení, bez jakéhokoli vlivu na kardiovaskulární funkce, které přispívají k adaptaci na cvičení (kontraktilita; vedení a repolarizace; koronární a periferní vazomotorická odpověď; arteriální tlak), na rozdíl od jiných bradykardiálních léků dříve k dispozici lékařům a jejich pacientům.16-18
Snížení srdeční frekvence zlepšuje energetickou rovnováhu v srdci snížením potřeby srdce na kyslík (snížením zátěže srdce) a zlepšením dodávky kyslíku. Prodloužení trvání diastoly a zachování koronární vazodilatace vede ke zvýšení perfuze srdečních tkání.
Ivabradin tedy zlepšuje strukturu a funkci srdce u pacientů se srdečním selháním a je spojen se silnou antiischemickou a antianginózní účinností, když je podáván jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými standardními doporučenými léky, včetně β-blokátorů, a má také vynikající snášenlivost. .9,19-23 Kromě toho je ivabradin jediným lékem, u kterého bylo prokázáno, že izolované snížení klidové srdeční frekvence zlepšuje kardiovaskulární prognózu. Tyto údaje přispívají k potvrzení důležité role zvýšené klidové srdeční frekvence jako jednoho z kardiovaskulárních rizikových faktorů, jako je hypercholesterolémie nebo arteriální hypertenze.
Elektrofyziologickou charakterizaci ivabradinu a první farmakologické experimentální studie provedlo výzkumné centrum Servier ve Francii v úzké spolupráci s řadou místních týmů z univerzitních institucí, jako je INSERM a CNRS, pod vedením těchto odborníků: Prof. Bois, Prof. Berdeaux, prof. Mercadier, prof. Nargeot, prof. Delcayre, prof. Giudicelli, prof. Benetos, prof. Timour, prof.
Na preklinickém a klinickém vývoji se podílely mezinárodní týmy vedené těmito odborníky: Prof. Tománek, Prof. Camm, Prof. Ruzyllo, Prof. Borer, Prof. Sabbah, Prof. Tardif, Prof. Steg, Prof. Fox, Prof. Ovize , Prof. Ferrari, Prof. Ponikowski, Prof. Tendera, Prof. Swedberg, Prof. Tavazzi, Prof. Boym (Böhm), Profesor Heusch, Profesor Komajda a další). Výzkum byl prováděn ve více než 35 zemích na všech 5 kontinentech a ve více než 1000 klinických výzkumných centrech. Řada odborníků z celého světa přispěla k vývoji léku účastí ve vědeckých výborech, monitorovacích výborech, centrálních řídicích střediscích nebo jako výzkumníci.
Ivabradin je nová molekula objevená Servierem a je to jedinečný lék, který specificky ovlivňuje sinusový uzel srdce.
Ivabradin působí pouze snížením srdeční frekvence, selektivním a specifickým potlačením kardiostimulátoru srdce, If iontového proudu, který řídí spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu a tím reguluje srdeční frekvenci.13,24,25 Ivabradin specificky ovlivňuje sinusový uzel a neovlivňuje další měření srdeční funkce.15,16
2.1.1 Mechanismus účinku: účinek na činnost kardiostimulátoruSpontánní automatická aktivita má původ v buňkách sinusového uzlu známých jako kardiostimulátorové buňky. Je charakterizována fází pomalé spontánní diastolické depolarizace (4. fáze akčního potenciálu), která postupně přivádí membránový potenciál do prudkého přechodu do další, vzestupné fáze (obrázek 1, vlevo) na konci akčního potenciálu ( AP).
Obrázek 1 - Vlevo: Příklad záznamu spontánního akčního potenciálu v sinusovém uzlu srdce králíků léčených a neléčených ivabradinem 3 µmol (zvýrazněno červeně). Vpravo: Potlačení iontového proudu If jako funkce koncentrace ivabradinu.
Ve fázi spontánní depolarizace se účastní několik hlavních proudů: proud If, kalciové proudy ICaL a ICaT, bazální proud ICaNa a proud IKr. If proud hraje klíčovou roli při spouštění a regulaci diastolické depolarizace a je aktivován, když se membrána hyperpolarizuje na konci akčního potenciálu (obrázek 1, vlevo).
Tým Servier Cardiology Research vyvinul program k identifikaci molekuly s potenciálně selektivním účinkem na proud If. Po vyčerpávajícím a důkladném screeningu byl vybrán ivabradin, protože splňoval tato kritéria (obrázek 1 vpravo). Při koncentracích do 3 µmol, tj. o 45 více než je doporučená terapeutická koncentrace, ivabradin neinteraguje s žádnými jinými proudy v buňkách kardiostimulátoru.11 Lék neovlivňuje práh, amplitudu ani trvání akčního potenciálu (obrázek 1, vlevo ). Další výhodou potlačení proudu If ivabradinem je, že jeho závažnost závisí na koncentraci léku a také na konečném výsledku, tedy čím vyšší je srdeční frekvence, tím větší je její pokles a naopak.11
2.1.2 Vliv na srdeční frekvenciPrvní studie na zvířatech prokazující selektivní potlačení If proudu prokázaly snížení klidové srdeční frekvence a zátěžové srdeční frekvence, což bylo potvrzeno u zdravých dobrovolníků a pacientů s CAD (obrázek 2). Pokles srdeční frekvence je závislý na dávce v klidu a během zátěže a v rozmezí dávek od 2,5 mg do 20 mg užívaných 2krát denně. Studie neodhalily známky „drogové tolerance“ v dlouhodobém horizontu a žádný rebound fenomén po náhlém vysazení léku.
Obrázek 2. Snížení srdeční frekvence závislé na dávce u ivabradinu ve srovnání s placebem u pacientů se stabilní anginou pectoris.
Pokles srdeční frekvence v důsledku suprese If proudu byl provázen snížením zátěže srdce a spotřebou kyslíku myokardem a také zlepšením perfuze myokardu.19
2.1.3 Specifická akce na sinusový uzelÚčinek léku na srdce je způsoben pouze jeho působením na sinusový uzel. Na modelech potkanů, psů a prasat ivabradin snižoval srdeční frekvenci bez ovlivnění krevního tlaku, srdeční kontraktility, atrioventrikulárního vedení nebo ventrikulární repolarizace. U zátěžových psů a prasat ivabradin omezuje cvičením indukovanou tachykardii, ale nemění fyziologické adaptace prostřednictvím změn kontraktility a relaxace myokardu, srdečního výdeje, koronární perfuze, vaskulárního průměru a celkového periferního vaskulárního odporu. Toto specifické působení ivabradinu na sinusový uzel srdce bylo potvrzeno u lidí. Invazivní elektrofyziologické studie prokázaly, že ivabradin neovlivňuje dobu trvání intraventrikulárního nebo atrioventrikulárního vedení akčního potenciálu. Rovněž nebyly zjištěny žádné přímé účinky léku na repolarizaci komor, protože QT interval, kromě mechanického prodloužení v důsledku snížení srdeční frekvence, zůstal po korekci na snížení srdeční frekvence nezměněn. Lék neovlivňoval krevní tlak. Specializované studie provedené u pacientů s dysfunkcí levé komory nebo srdečním selháním poskytly důkazy o absenci negativních inotropních účinků na myokard.15-17
Předběžné studie u pacientů se systolickým srdečním selháním byly vysoce konzistentní s preklinickými studiemi a ukázaly, že ivabradin zlepšuje systolickou funkci LK a symptomy srdečního selhání. Systolický a diastolický objem LK se snížil a ejekční frakce se zvýšila o 4-5 %.16,28-33
Tyto výsledky poskytly zdůvodnění pro rozsáhlou studii morbidity a mortality9, která měla zhodnotit účinnost ivabradinu při snižování rizika kardiovaskulárních příhod (úmrtí na CVD a hospitalizace související se srdečním selháním) u pacientů se systolickým srdečním selháním (ejekční frakce ≤35 %) s NYHA II. do IV a srdeční frekvence ≥70 tepů/min.
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 6558 pacientů sledovaných po dobu od 12 do 42 měsíců (průměr 22,9 měsíce). Pacienti dostávali ivabradin (až 7,5 mg dvakrát denně) nebo placebo navíc k optimální léčbě založené na současných doporučeních pro HF.
Na začátku dostávali pacienti léčbu, která byla zkoušejícími považována za optimální: 90 % dostávalo β-blokátor, 91 % dostávalo inhibitor RAAS, 61 % dostávalo antagonistu aldosteronového receptoru a 84 % dostávalo diuretikum. Použité dávky β-blokátorů byly stejné, jaké byly hlášeny v registrech: 26 % dostalo dávku ≥ 50 % cílové dávky a 26 % dostalo cílovou dávku.
Ve srovnání s placebem ivabradin s doporučenými léky významně snížil KV mortalitu a hospitalizace na srdeční selhání o 18 % (primární cíl; p < 0,0001) již po několika měsících léčby. K prevenci jedné příhody, která je zahrnuta v primárním cíli, stačí léčit 26 pacientů ivabradinem po dobu 1 roku. Tyto přínosy jsou připisovány především 26% snížení rizika hospitalizace pro SS (p<0,0001) a 26% snížení rizika úmrtí HF (p=0,014) (obrázek 3). U pacientů se srdeční frekvencí ≥75 tepů/min došlo také k významnému snížení celkové mortality o 17 % (p=0,0109) a kardiovaskulární mortality o 17 % (p=0,0166). Tyto výsledky jsou vysvětleny skutečností, že kardiovaskulární riziko se zvyšuje se zvyšující se srdeční frekvencí: čím vyšší je výchozí srdeční frekvence, tím významnější přínosy spojené se snížením srdeční frekvence při užívání ivabradinu lze získat. Přibližně polovina pacientů se srdečním selháním v klinické praxi má klidovou srdeční frekvenci ≥75 tepů/min.
Obrázek 3: Snížená mortalita na srdeční selhání při léčbě ivabradinem u pacientů se systolickým srdečním selháním.
Tyto příznivé účinky byly pozorovány bez ohledu na charakteristiky pacienta (věk, pohlaví, β-blokátor nebo nepoužití, etiologie srdečního selhání nebo třída NYHA) a byly ještě výraznější u pacientů s vyšší srdeční frekvencí na začátku.
Pro lepší pochopení úlohy srdeční frekvence jako kardiovaskulárního rizikového faktoru byla provedena analýza dat ze studie SHIFT.27 Tato analýza ukázala, že:
• Existuje silná korelace mezi základní srdeční frekvencí a KV událostmi (obrázek 4).
• Pacienti se srdeční frekvencí ≥ 87 tepů/min na začátku měli dvojnásobné riziko příhod (úmrtí na CVD nebo hospitalizace pro SS) než pacienti s nižší srdeční frekvencí (70 až < 72 tepů/min).
• Po 28 dnech podávání ivabradinu bylo riziko příhod nejnižší u pacientů se srdeční frekvencí < 60 tepů/min.
Pro lepší pochopení úlohy snížení HR pomocí ivabradinu a výsledků analýzy hlavní studie byla provedena protokolární analýza echokardiografických (EchoCG) parametrů, největší echokardiografické studie. Léčba ivabradinem byla spojena s vysoce významným poklesem systolického a diastolického srdečního objemu. Tato zlepšení struktury myokardu byla doprovázena významným zvýšením ejekční frakce o 2,7 % (p<0,001) a byla dosažena ivabradinem na pozadí optimální léčby β-blokátorem a inhibitorem ACE. Příznivé změny ve struktuře a funkci srdce pomáhají vysvětlit prognostické přínosy pozorované u obecné studované populace.
3.1.2 Ivabradin zlepšuje kvalitu života pacientů se srdečním selháním34Zlepšení kvality života samo o sobě je jedním z cílů léčby, a to platí zejména pro chronická onemocnění. U srdečního selhání je kvalita života horší než u řady jiných onemocnění, jako je deprese nebo hepatitida.3 Účinek ivabradinu na kvalitu života byl hodnocen pomocí dotazníku Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire ( KCCQ ) u 1944 pacientů zařazených do studie SHIFT . Tato analýza ukázala, že:
• u pacientů s vysokou srdeční frekvencí je kvalita života horší;
• špatná kvalita života spojená se špatnou prognózou;
• ivabradin významně zlepšuje kvalitu života (obrázek 5);
• Čím větší je snížení srdeční frekvence, tím větší je dosažené zlepšení kvality života (obrázek 6).
Obrázek 5: Zlepšení kvality života ivabradinem u pacientů se srdečním selháním.
Globální skóre = celkové (OSS) klinické skóre (CSS)Fyzická a sociální omezení, kvalita života Fyzická omezení a symptomy
Obrázek 6: Čím výraznější pokles srdeční frekvence, tím větší zlepšení kvality života. Změna srdeční frekvence po 12 měsících
3.1.3 Ivabradin prokázal antiischemickou a antianginózní účinnost při samostatném použitíAntiischemická a antianginózní účinnost ivabradinu byla srovnávána s placebem19, β-blokátorem20 a antagonisty kalcia.22 Ve skupině 360 pacientů se stabilní anginou pectoris byla léčba ivabradinem spojena se zlepšením cvičení v závislosti na dávce test tolerance (na cyklistickém ergometru) po 2 týdnech léčby
Pokles srdeční frekvence v klidu a srdeční frekvence na vrcholu zátěže v závislosti na dávce byl doprovázen zlepšením tolerance zátěže a prodloužením doby do dosažení prahu ischemie po užití léku v dávce 5 mg 2krát den.
Podobně se ve skupině 1195 pacientů léčených po dobu 3 měsíců ukázalo, že ivabradin v dávkách 7,5 mg až 10 mg dvakrát denně je přinejmenším stejně účinný jako amlodipin v maximální dávce 10 mg 1 jednou denně (obrázek 7).
Obrázek 7. Srovnání parametrů ergometrického testu s minimální aktivitou ivabradinu a amlodipinu po 3 měsících léčby (primární kritérium).
Účinnost ivabradinu byla také srovnávána s referenčním (referenčním) β-blokátorem atenololem u stabilní anginy pectoris. V randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené studii bylo 939 pacientů se stabilní anginou pectoris randomizováno do 3 srovnávacích skupin: ve dvou skupinách pacienti dostávali ivabradin 5 mg 2krát denně a ve třetí skupině pacienti dostávali atenolol 50 mg 1 čas za den po dobu jednoho měsíce. Pacientům byly poté podávány vyšší dávky ivabradinu 7,5 mg dvakrát denně, ivabradinu 10 mg dvakrát denně a atenololu 100 mg denně po dobu 3 měsíců ve třech skupinách. Účinnost byla stanovena na základě změn ve výkonu zátěžového testu na běžeckém pásu, který byl proveden v době zařazení a po 1 a 4 měsících léčby.
Studie zjistila na dávce závislé zvýšení celkové doby cvičení s minimální aktivitou ivabradinu a atenololu (primární cíl). Statistická analýza podle kritéria „ne horší“ ukázala, že antiischemická a antianginózní účinnost ivabradinu je minimálně stejná jako účinnost atenololu (p<0,001).
3.1.4 Ivabradin prokázal antiischemickou a antianginózní účinnost v kombinaci s referenčními antianginózními látkamiAntiischemická a antianginózní účinnost ivabradinu byla potvrzena také v kombinaci s amlodipinem a referenčním β-blokátorem atenolol.měsíce, poté 7,5 mg 2krát denně po dobu dalších 2 měsíců) vedla po 4 měsících k významnému zlepšení ve všech parametry zátěžového testu při minimální aktivitě léku (obrázek 8). Po 2 měsících léčby ivabradinem 5 mg 2x denně byla účinnost léčby ve vztahu ke všem ergometrickým parametrům vyšší než u kontrolní skupiny. Tato účinnost byla ještě vyšší po 4 měsících léčby, kdy byla dávka ivabradinu zvýšena na 7,5 mg dvakrát denně: celková doba cvičení se prodloužila o 24,3 sekundy ve srovnání se 7,7 sekundami ve skupině s placebem (p<0,01).
Obrázek 8 - Účinnost kombinace ivabradinu a atenololu ve srovnání s kombinací atenololu a placeba při zlepšování ergometrických parametrů s minimální aktivitou léčiva.
Zátěžové toleranční testy provedené po 3 měsících léčby ivabradinem (v dávkách 5 mg a 7,5 mg 2krát denně po dobu 3 měsíců) u 728 pacientů s angínou, kteří již dostávali maximální dávku amlodipinu (10 mg denně), také prokázaly výrazné zlepšení ergometrických parametrů na vrcholu účinnosti léčiva.
3.1.5 Ivabradin má trvalou dlouhodobou antianginózní účinnost23Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii bylo 386 pacientů s onemocněním koronárních tepen a stabilní anginou pectoris rozděleno do 2 skupin, které dostávaly ivabradin v dávce 5 mg (n=198) nebo 7,5 mg (n=188) 2krát denně po dobu 12 měsíce. Při zařazení do studie měly více než dvě třetiny pacientů příznaky anginy, přestože užívaly antianginózní léky.
Po 3 měsících léčby, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými antianginózními látkami, došlo k významnému poklesu počtu anginózních záchvatů za týden, podobně jako u výsledků předchozích studií, a tento efekt byl zachován i po 12 měsících léčby.
3.1.6 Ivabradin zlepšuje kardiovaskulární prognózu u pacientů se stabilní ICHS: studie BEAUTIFUL10,35Studie BEAUTIFUL prokázala, že u pacientů se stabilní ICHS je klidová srdeční frekvence ≥70 tepů/min jedním z významných rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod bez ohledu na další přidružené rizikové faktory a souběžnou léčbu. Ve srovnání s pacienty s klidovou srdeční frekvencí < 70 tepů/min měli tito pacienti významně vyšší riziko kardiovaskulárního úmrtí o 34 %, riziko infarktu myokardu o 46 % a riziko srdečního selhání o 53 %. Bylo zjištěno, že rizika se začala zvyšovat po překročení prahu tepové frekvence 70 tepů/min.
Tato data potvrdila pozorování v řadě dalších epidemiologických studií, čímž se studie BEAUTIFUL stala první prospektivní studií, která prokázala, že nízká klidová srdeční frekvence je spojena s lepší prognózou.
Ivabradin významně nezměnil riziko primárního cílového ukazatele ani v obecné populaci, ani v populaci pacientů se srdeční frekvencí ≥70 tepů/min. U pacientů se zvýšenou klidovou srdeční frekvencí (≥70 tepů/min) však ivabradin významně snížil riziko hospitalizací v důsledku nefatálního nebo fatálního (následně) infarktu myokardu o 36 % (p=0,001) a potřebu revaskularizace o 30 % (p=0,016) (obrázek 9).
Obrázek 9: Snížené riziko koronárních příhod při léčbě ivabradinem u pacientů se stabilní ICHS, dysfunkcí LK a srdeční frekvencí >70 tepů/min.
Těchto příznivých účinků bylo dosaženo u pacientů, kteří již dostávali optimální léčbu, s podobnou snášenlivostí a bezpečností léčby v obou skupinách.
Výsledky studie BEAUTIFUL, publikované v LANCET, jsou pro vědeckou komunitu velmi důležité. Jak je známo, tato studie poprvé prokázala, že zvýšená klidová srdeční frekvence ≥70 tepů/min je jedním z faktorů špatné kardiovaskulární prognózy u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen a ventrikulární dysfunkcí a že selektivní snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu snižuje výskyt koronárních příhod (infarkt myokardu a revaskularizace myokardu).
Nová analýza ve studii BEAUTIFUL byla provedena u 1507 pacientů (13,8 % z celkové studované populace), kteří měli na začátku stále limitující anginu pectoris. Ivabradin významně snížil riziko dosažení primárního cílového ukazatele (úmrtí na CVD, hospitalizace pro IM nebo HF) o 24 % (p=0,05) (obrázek 10). Příznivé účinky ivabradinu se projevily zejména v podobě snížení rizika hospitalizace v důsledku fatálního či nefatálního infarktu myokardu o 42 % v běžné populaci (p=0,021) a o 73 % u pacientů srdeční frekvence ≥70 tepů/min (p=0,002). Všechny tyto výsledky jsou ještě významnější, protože pacienti s angínou mají vyšší riziko koronárních příhod ve srovnání s pacienty se stabilní ICHS, ale bez známek anginy pectoris. Kromě toho je ivabradin jediným antianginózním lékem, který prokázal příznivé účinky v kardiovaskulární prevenci u pacientů s anginou pectoris.
Obrázek 10: Snížené riziko dosažení primárního cíle při léčbě ivabradinem u pacientů s ICHS, dysfunkcí LK a limitující anginou pectoris.
V návaznosti na výsledky studie BEAUTIFUL byla v září 2009 zahájena další studie (SIGNIFY), která hodnotila morbiditu a mortalitu u pacientů se stabilní ICHS, srdeční frekvencí ≥70 tepů/min a bez dysfunkce LK. Do této studie bude zahrnuto více než 18 000 pacientů a výsledky se očekávají v roce 2014.
U pacientů se srdečním selháním zlepšuje ivabradin, je-li přidán k optimální léčbě podle doporučení, kardiovaskulární prognózu (úmrtnost a hospitalizace v důsledku srdečního selhání, celkovou mortalitu a kardiovaskulární mortalitu u pacientů se zvýšenou srdeční frekvencí). Tyto prognostické přínosy jsou doprovázeny významným zlepšením kvality života a lze je přičíst zlepšení struktury a funkce srdce. Tyto výsledky dělají z ivabradinu první lék svého druhu, který zlepšuje prognózu i kvalitu života pacientů se srdečním selháním.
U pacientů s anginou pectoris má ivabradin minimálně stejnou antiischemickou a antianginózní účinnost jako β-blokátory, které jsou doporučovány jako léky první volby v léčbě pacientů s onemocněním koronárních tepen a stabilní anginou pectoris. Antianginózní účinnost ivabradinu je přinejmenším stejně vysoká jako u amlodipinu, kalciového antagonisty s čistě symptomatickým účinkem.
Kromě toho byla antiischemická a antianginózní účinnost ivabradinu zachována, i když byl lék podáván v kombinaci s jinými antianginózními látkami, zejména β-blokátory. Ivabradin tedy zlepšuje symptomy, které jsou špatně kontrolovány na pozadí dříve předepsané antianginózní léčby. Tato účinnost ivabradinu je jedinečná, protože žádné jiné antianginózní léčivo neprokázalo tak významný přínos při použití v kombinaci s jinými antianginózními látkami. Účinnost ivabradinu je zachována po 1 roce léčby bez jakékoli tachyfylaxe.
Ivabradin snižuje riziko koronárních příhod u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen, dysfunkcí levé komory a zvýšenou srdeční frekvencí (≥70 tepů/min).
Příznivé účinky kardiovaskulární prevence jsou ještě výraznější u pacientů s anginou pectoris: ivabradin snižuje riziko závažných kardiovaskulárních příhod (úmrtí na KVO, hospitalizace pro srdeční selhání nebo infarkt myokardu). Ivabradin je tedy jediným antianginózním lékem, který zlepšuje kardiovaskulární prognózu u pacientů s anginou pectoris. Z výsledků studie SIGNIFY z roku 2014 se očekává potvrzení prognostického přínosu ivabradinu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (stabilní pacienti se srdeční frekvencí ≥70 tepů/min.).
Ivabradin byl studován v klinických studiích provedených u téměř 20 000 pacientů. Ivabradin byl velmi dobře tolerován. Četnost hlášených nežádoucích účinků byla nízká a stejná jako ve skupinách s placebem.
Ivabradin neovlivnil β-adrenergní receptory a kalciové kanály. Na rozdíl od jiných antianginózních léků (β-blokátory, antagonisté vápníku nebo nitrátové deriváty) tedy ivabradin nevyvolává bronchokonstrikci nebo vazokonstrikci, zachovává funkci komor, nezpůsobuje únavu, noční můry ani arteriální hypotenzi, zachovává metabolismus lipidů a sacharidů a nezpůsobuje tachyfylaxe. Ivabradin lze použít u většiny pacientů s anginou pectoris nebo se srdečním selháním, včetně pacientů s astmatem, chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), onemocněním periferních tepen dolních končetin, renální insuficiencí (clearance kreatininu >15 ml/min), mírnou jaterní dysfunkcí nebo diabetes mellitus diabetes.
Hlavní nežádoucí účinky připisované ivabradinu jsou přechodné jevy změn ve vnímání světla (fosfeny nebo fotopsie) a bradykardie. Tyto účinky jsou závislé na dávce a souvisí s farmakologickým účinkem léku.
U pacientů se systolickým srdečním selháním a srdeční frekvencí > 70 tepů/min, ivabradin, pokud byl přidán k optimální, doporučené léčbě (β-blokátory, inhibitory RAAS, antagonisté aldosteronových receptorů a diuretika), významně snížil riziko úmrtí, hospitalizace v důsledku srdečního selhání, úmrtí z jakýchkoliv příčin, úmrtí na KVO, kdy srdeční frekvence u pacientů byla ≥75 tepů/min. Kromě toho bylo prokázáno, že ivabradin je účinný při zlepšování symptomů a kvality života u pacientů se srdečním selháním.
V léčbě pacientů s CH.41 jsou tři hlavní cíle
• Zlepšení prognózy.
• Snížená nemocnost (odstranění nebo snížení symptomů a hospitalizací, zlepšení kvality života).
• Prevence progrese onemocnění (snížení nebo obrácení rozvoje srdeční remodelace, snížení frekvence hospitalizací).
V současnosti doporučované léky pro léčbu SS zahrnují β-blokátory, ACE inhibitory (nebo sartany, pokud symptomy přetrvávají nebo intolerance ACE inhibitorů), antagonisté aldosteronových receptorů a diuretika, srdeční glykosidy ke zlepšení symptomů. Před příchodem ivabradinu se žádné z těchto léků neprokázalo jako účinné pro zlepšení prognózy i kvality života pacientů. Klinické studie ivabradinu prokázaly, že je účinný pro všechny tyto cíle (snížení celkové mortality, kardiovaskulární mortality a počtu hospitalizací, zlepšení symptomů a kvality života, stejně jako struktury a funkce srdce). Příznivých účinků ivabradinu bylo dosaženo u pacientů, kteří již dostávají optimální léčbu srdečního selhání, zejména β-blokátory, inhibitory RAAS a antagonisty receptoru aldosteronu.
U pacientů s anginou pectoris má ivabradin antiischemickou a antianginózní účinnost srovnatelnou s účinností β-blokátorů a antagonistů kalcia a vykazuje vyšší účinnost u pacientů, kteří již dostávají léčbu jinými antianginózními látkami.
U pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen, ventrikulární dysfunkcí a zvýšenou klidovou srdeční frekvencí (≥70 tepů/min) snižuje ivabradin riziko rozvoje infarktu myokardu nebo revaskularizace myokardu. Tyto přínosy mohou být navíc k přínosům prokázaným u jiných léků v kardiovaskulární prevenci, protože pacienti již na začátku dostávali optimální léčbu. Kromě toho je účinnost v kardiovaskulární prevenci ještě výraznější u pacientů se stabilní anginou pectoris na začátku studie.
Podle evropských a amerických doporučení existují dva cíle v léčbě pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen:
• Zlepšená kardiovaskulární prognóza snížením rizika infarktu myokardu a kardiovaskulární smrti.
• Snížení nebo odstranění příznaků anginy pectoris.
Zlepšení kardiovaskulární prognózy je částečně založeno na dodržování zdravého životního stylu a dietních doporučení a také BASIC terapii (zkratka počátečních písmen - β-blokátor (B) (po infarktu), aspirin (A), statin (S) , inhibitor RAAS (I) a kontrolní (C) kardiovaskulární rizikové faktory). Bylo zjištěno, že revaskularizace nemá žádný příznivý vliv na kardiovaskulární prognózu u pacientů s anginou pectoris a její účinnost u anginy s časem mizí.44,45 Ivabradin je jediným antianginózním lékem s prokázanými příznivými účinky v kardiovaskulární prevenci u pacientů se stabilní anginou pectoris, již příjem β-blokátorů.
Snížení symptomů anginy pectoris je dosaženo použitím antianginózních látek, přičemž β-blokátory v tom hrají převažující roli díky své antiischemické a antianginózní účinnosti a prokázanému příznivému vlivu na kardiovaskulární prognózu po infarktu myokardu. Kromě obtíží se zvyšováním dávky β-blokátorů (vzhledem ke zvýšené frekvenci nežádoucích účinků) však tyto léky způsobují při zátěži také vazokonstrikci koronárních tepen, a tím omezují perfuzi myokardu.46,47
Na rozdíl od β-blokátorů snižuje snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu potřebu kyslíku a zároveň maximalizuje dodávku kyslíku.
Ivabradin je jediným antianginózním lékem s prokázanou antiischemickou a antianginózní účinností ve všech zátěžových tolerančních testech v kombinaci s β-blokátory a bez jakékoli ztráty účinnosti na konci dávkovacího období.
Přehled vědecké literatury a výsledky studie BEAUTIFUL jasně ukazují, že snížení klidové srdeční frekvence je rozumným cílem v léčbě pacientů s anginou pectoris, a to jak z hlediska snížení symptomů, tak zlepšení kardiovaskulární prognózy.48,49 Ivabradin je pouze lék, který může snížit srdeční frekvenci v klidu dostatečně k dosažení doporučeného cílového rozmezí 55–60 tepů za minutu,42 s antianginózní účinností podobnou β-blokátorům a přijatelnou snadností použití a bezpečností.
V případě intolerance β-blokátorů nebo přítomnosti jejich kontraindikací se terapeutické alternativy v praxi omezují pouze na jednu třídu antianginózních látek ovlivňujících klidovou srdeční frekvenci – antagonisty kalcia, které jsou však spojeny s rizikem rozvoje bradykardie. . Kromě toho je velikost tohoto účinku pouze poloviční ve srovnání s ivabradinem nebo β-blokátory a jejich použití je omezeno řadou opatření a kontraindikací, které je činí hůře zvládnutelnými a bezpečnějšími než ivabradin, zejména v případě dysfunkce levé komory , převodní nebo arteriální dysfunkce.hypotenze.50,51
Antagonisté vápníku dihydropyridinové řady neovlivňují srdeční frekvenci (amlodipin) ani ji mají tendenci zvyšovat (nifedipin).
Od objevu ivabradinu a počátečních experimentálních farmakologických studií provedených ve výzkumném centru Servier byla navázána úzká spolupráce s řadou francouzských a mezinárodních týmů.
Farmakologický výzkum byl prováděn ve spolupráci s mezinárodními univerzitními institucemi na všech kontinentech pod vedením těchto odborníků: Prof. Mugelli, Prof. Di Francesco, Prof. Van Gilst, Prof. Tománek, Prof. Sabbah (Sabbah), Prof. Hu (Hu), profesor Heusch (Heusch), profesor Gopinats (Gopinath), profesor Dart (Dart), profesor Burell (Burell) a další, stejně jako s vědeckými institucemi ve Francii, jako je INSERM nebo CNRS (prof. Bois, Prof. Thuillez, Prof. Berdeaux, Prof. Mercadier, Prof. Nargeot, Prof. Delcayre, Prof. Guidicelli, Prof. Benetos, Prof. Timur (Timour), Prof. Escande, Prof. Hittinger.
Klinický vývoj probíhal ve spolupráci s mezinárodními odborníky a výzkumníky ve 35 zemích na 5 kontinentech.
Ivabradin je indikován k léčbě ischemické choroby srdeční a srdečního selhání. K dnešnímu dni je ivabradin registrován pro použití v 99 zemích na všech kontinentech. Schválené indikace pro jeho použití jsou uvedeny níže v chronologickém pořadí:
• 2005: Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris při normálním sinusovém rytmu nebo intoleranci nebo kontraindikaci β-blokátorů.
• 2009: Rozšíření indikací o symptomatickou léčbu anginy pectoris ivabradinem v kombinaci s β-blokátorem.
• 2012: Léčba chronického srdečního selhání NYHA II. až IV. třídy v přítomnosti systolické dysfunkce u pacientů se sinusovým rytmem a srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min podáváním v kombinaci se standardní terapií včetně β-blokátoru nebo při léčbě β-blokátory je kontraindikován nebo není přenesen.
Evropská dokumentace bude sloužit jako základ pro podání žádosti o nový lék (NDA) ve Spojených státech.
Od své registrace v říjnu 2005 získal ivabradin již několik ocenění za terapeutickou inovaci, kterou představuje.
Galenova cenaIvabradin byl opakovaně oceněn Galenovou cenou za terapeutickou inovaci: v roce 2008 ve Španělsku, Itálii a Francii, v roce 2009 v Německu a v roce 2011 ve Švýcarsku.
Poprvé tu máme lék, který dokáže regulovat srdeční frekvenci a přitom zachovává nezměněné další ukazatele srdeční funkce, zejména kontraktilitu a krevní tlak.
Cena Lefulon-DelalandeToto ocenění bylo uděleno profesoru DiFrancescovi v roce 2008 za objev If proudu, který vedl k vývoji ivabradinu, nového léku.
Současný If, který hraje výjimečnou roli při utváření automatiky srdce, je objevem poslední doby.
Ivabradin, objevený a vyvinutý společností Servier, je nový, jedinečný lék, který působí selektivně a specificky potlačením proudu If.
Ivabradin představuje terapeutickou inovaci z hlediska několika aspektů:
• biologický cíl
• původní molekula
• jedinečná farmakologie (na rozdíl od všech ostatních dostupných léků, včetně těch, které mohou snížit srdeční frekvenci)
• příspěvek na péči o pacienty
Během několika posledních desetiletí nebyla objevena žádná nová farmakologická třída pro léčbu anginy pectoris nebo srdečního selhání.
Kromě své účinnosti u anginy pectoris má ivabradin výrazný příznivý účinek u srdečního selhání, poskytuje účinnou prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s ICHS a dysfunkcí levé komory a může také zlepšit stav u pacientů se stabilní ICHS a bez dysfunkce komory.
Ivabradin představuje zrod nové terapeutické třídy a poskytuje významné výhody prostřednictvím:
• zlepšení prognózy, symptomů a kvality života pacientů se srdečním selháním;
• zlepšení symptomů anginy pectoris a tolerance zátěže u pacientů s CAD;
• žádný účinek na kardiovaskulární funkce: ivabradin nemá negativně inotropní účinek nebo supresivní účinek na atrioventrikulární vedení, které jsou pozorovány při použití β-blokátorů a antagonistů vápníku, které způsobují bradykardii, a nemá významný vliv na krevní tlak . Během zátěže zůstávají fyziologické adaptace kontraktility a relaxace myokardu, srdečního výdeje, koronární perfuze a vaskulární funkce nezměněny;
• omezení tachykardie v klidu a při zátěži.
Ivabradin je jediná léčba srdečního selhání, která zlepšuje prognózu i kvalitu života pacientů. Tyto přínosy se přidávají k těm, které již byly dosaženy s jinými léky, protože jsou pozorovány u pacientů, kteří již dostávají optimální léčbu.
Ivabradin prokázal antiischemickou a antianginózní účinnost při použití jak v monoterapii, tak v kombinaci s β-blokátory, což je rovněž spojeno s vynikající klinickou a biologickou bezpečností.
Kromě toho je ivabradin jediným antianginózním lékem, který snižuje riziko koronárních příhod (zejména infarktu myokardu) u pacientů se stabilní ICHS. U pacientů s anginou pectoris jsou tyto přínosy v kardiovaskulární prevenci ještě výraznější.
1. Tribouilloy C, Rusinaru D, Mahjoub H a kol. Prognóza srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí: 5letá prospektivní populační studie. Eur Heart J. 2008;29:339-347.
2. McMurray JJ, Stewart S. Zátěž srdečního selhání Eur Heart J Suppl. 2002; 4 (doplněk D): D50-D58.
3. Juenger J, Schellberg D, Kraemer S, a kol. Kvalita života související se zdravím u pacientů s městnavým srdečním selháním: srovnání s jinými chronickými onemocněními a vztah k funkčním proměnným. 2002;87:235-241.
4. Schocken DD, Benjamin EJ, Fonarow GC a kol.; Rada American Heart Association pro epidemiologii a prevenci; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; Rada American Heart Association pro výzkum vysokého krevního tlaku; Interdisciplinární pracovní skupina pro výzkum kvality péče a výsledků; Mezioborová pracovní skupina funkční genomiky a translační biologie. Prevence srdečního selhání: vědecké prohlášení rad American Heart Association o epidemiologii a prevenci, klinické kardiologii, kardiovaskulárním ošetřovatelství a výzkumu vysokého krevního tlaku; Interdisciplinární pracovní skupina pro výzkum kvality péče a výsledků; a Mezioborová pracovní skupina funkční genomiky a translační biologie. oběh. 2008;117(19):2544-2565.
5. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC. Dlouhodobá prognostická hodnota klidové srdeční frekvence u pacientů s podezřením nebo prokázaným onemocněním koronárních tepen. Eur Heart J. 2005:26;967-974.
6 Lechat P, Hulot JS, Escolano S, a kol. Vztah srdeční frekvence a srdečního rytmu s bisoprololem je přínosem u chronického srdečního selhání ve studii CIBIS II. oběh. 2001;103:1428-1433.
7. DiFrancesco D. Srdeční hyperpolarizační aktivovaný proud If. původ a vývoj. Prog Biophys Mol Biol. 1985;46:163-183.
8. DiFrancesco D. Kardiostimulátorový proud If hraje důležitou roli při regulaci aktivity kardiostimulátoru SA uzlu. Cardiovasc Res. 1995;30:307-308.
9. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradin a výsledky u chronického srdečního selhání (SHIFT): randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Lanceta. 2010;376:875-885.
10. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; KRÁSNÍ vyšetřovatelé. Ivabradin pro pacienty se stabilním onemocněním koronárních tepen a systolickou dysfunkcí levé komory (BEAUTIFUL): randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Lanceta. 2008;372:807-816.
11. DiFrancesco D. Vážné fungování legračního proudu. Prog Biophys Mol Biol. 2005;90(1-3):13-25.
12. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Způsob účinku bradykardického činidla, S 16257, na iontové proudy buněk sinoatriálního uzlu králíka. Br J Pharmacol. 1996;118:1051-1057.
13. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, nový selektivní inhibitor If proudu. Eur Heart J Suppl. 2003;5(suppl G):G25-G35.
14. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Koronární a hemodynamické účinky S 16257, nového bradykardického činidla, u psů v klidu a při cvičení při vědomí. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.
15. Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. Jedna intravenózní dávka ivabradinu, nového inhibitoru If, snižuje srdeční frekvenci, ale netlumí funkci levé komory u pacientů s dysfunkcí levé komory. Kardiologie. 2003;100:149-155.
16. Jondeau G, Korewicki J, Vasiliauskas D. Účinek ivabradinu u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory a onemocněním koronárních tepen (Abstrakt 2637). Eur Heart J. 2004;25(suppl):451.
17. Camm AJ, Lau CP. Elektrofyziologické účinky jednorázového intravenózního podání ivabradinu (S16257) u dospělých pacientů s normální výchozí elektrofyziologií. Drogový výzkum a vývoj. 2003;4:83-89.
18. Colin P, Ghaleh B, Monnet X a kol. Příspěvky srdeční frekvence a kontraktility k kyslíkové bilanci myokardu během zátěže. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 284: H676-H682.
19. Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu, inhibitoru If, u stabilní anginy pectoris. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie. oběh. 2003;107:817-823.
20. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Účinnost ivabradinu, nového selektivního inhibitoru If, ve srovnání s atenololem u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
21. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; PŘIPOJENÍ vyšetřovatelů studií. Účinnost současného inhibitoru If ivabradinu u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris léčených -blokátorem: 4měsíční, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
22. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M a kol. Antianginózní účinnost a bezpečnost ivabradinu ve srovnání s amlodipinem u pacientů se stabilní námahovou anginou pectoris. drogy. 2007;67:393-405.
23. Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Dlouhodobá bezpečnost a účinnost ivabradinu u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris. Kardiologie. 2007;108:387-396.
24. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Blokáda králičího sinoatriálního uzlu If ivabradinem závislá na proudu. J Gen Physiol. 2002;120:1-13.
25. Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Elektrofyziologické účinky S 16257, nového modulátoru sinoatriálního uzlu, na srdeční přípravky králíků a morčat: srovnání s UL-FS 49. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42.
26. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; KRÁSNÍ vyšetřovatelé. Vztah mezi léčbou ivabradinem a kardiovaskulárními výsledky u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen a systolickou dysfunkcí levé komory s limitující anginou pectoris: analýza podskupin randomizované, kontrolované studie BEAUTIFUL. Eur Heart J. 2009;30:2337-2345.
27. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Srdeční frekvence jako rizikový faktor chronického srdečního selhání (SHIFT): souvislost mezi srdeční frekvencí a výsledky v randomizované placebem kontrolované studii. Lanceta. 2010;376:886-894.
28. Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, et al; Vyšetřovatelé SHIFT. Účinky selektivního snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu na remodelaci a funkci levé komory: výsledky z podstudie echokardiografie SHIFT. Eur Heart J. 2011;32:2507-2515.
29. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et al. Dlouhodobé snížení srdeční frekvence vyvolané selektivním If současným inhibitorem ivabradinem zlepšuje funkci levé komory vnitřní strukturu myokardu inkongestivní srdeční selhání. oběh. 2004;109:1674-1679.
30. Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tománek RJ. Zachování koronární rezervy snížením srdeční frekvence indukovaným ivabradinem u potkanů s infarktem je spojeno se snížením perivaskulárního kolagenu. Am JPhysiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H590-H598.
31. Dedkov EI, Christensen LP, Weiss RM, Tománek RJ. Snížení srdeční frekvence chronickou blokádou beta1-adenoceptorů podporuje růst arteriol a zachovává rezervu koronární perfuze v srdci po infarktu. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2684-H2693.
32. Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradin zlepšil srdeční funkci, fibrózu a hyperexcitabilitu u potkanů po VÁŽNÉM srdečním selhání po MI. J Mol Cell Cardiol. 2007;42(6 suppl 1):S13.
33. De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, et al. Infuze ivabradinu u pacientů se závažným srdečním selháním je bezpečná, snižuje srdeční frekvenci a zvyšuje tepový objem levé komory a systolickou práci (Abstrakt). Eur Heart J Suppl. 2006;27:330.
34. Ekman I, Chassany O, Komajda M, et al. Snížení srdeční frekvence ivabradinem a kvalita života související se zdravím u pacientů s chronickým srdečním selháním: výsledky studie SHIFT. Eur Heart J. 2011;32:2395-2404.
35. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; KRÁSNÍ vyšetřovatelé. Srdeční frekvence jako pronostický rizikový faktor u pacientů s onemocněním koronárních tepen a systolickou dysfunkcí levé komory (BEAUTIFUL): analýza podskupin randomizované kontrolované studie. Lanceta. 2008;372:817-822.
36 Daly CA, Clemens F, Sendon JL a kol. Klinické charakteristiky a vyšetření plánované u pacientů se stabilní anginou pectoris, kteří se prezentují kardiologům v Evropě: z Euro Heart Survey of Stable angina. Eur Heart J. 2005; 26:996-1010.
37. Benetos A, Rudchini A, Thomas F, Safar M, Guize L. Vliv srdeční frekvence na úmrtnost ve francouzské populaci: role věku, pohlaví a krevního tlaku. hypertenze. 1999;33:44-52.
38. Hjalmarson A. Význam snížení srdeční frekvence u kardiovaskulárních onemocnění. Klinika Cardiol. 1998;21(dodavatel II):II3-II7.
39. Levy S, Guize L. La fréquence cardiaque: facteur pronostique majeur du risque cardiovasculaire. terapie. 2006;61:115-119.
40. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Ducimetiere P. Profil srdeční frekvence při zátěži jako prediktor náhlé smrti. N Engl J Med. 2005;352:1951-1958.
41. Dickstein K; Cohen Solal A; Filippatos G. Směrnice ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání 2008: Pracovní skupina pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání 2008 Evropské kardiologické společnosti. Vyvinutý ve spolupráci s Asociací srdečního selhání ESC (HFA) a schválený Evropskou společností intenzivní medicíny (ESICM). Eur Heart J. 2008;29:2388-2442.
42. Aktualizace doporučení ACC/AHA z roku 2002 pro léčbu pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris. Zpráva pracovní skupiny American College of Cardiology/American Heart Association o praktických pokynech (Výbor pro aktualizaci pokynů z roku 1999 pro léčbu pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris). 2002:1-126. www.cardiosource.org.
43. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, a kol; Pracovní skupina pro léčbu stabilní anginy pectoris Evropské kardiologické společnosti, Výbor ESC pro praktické směrnice (CPG). Pokyny pro léčbu stabilní anginy pectoris. Pracovní skupina pro léčbu stabilní anginy pectoris Evropské kardiologické společnosti. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.
44 Holubkov R, Laskey WK, Haviland A, et al. Angina 1 rok po prekutánní koronární intervenci: zpráva z NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833.
45. Henderson RA, Pocock SJ, Clayton TC, et al. Sedmiletý výsledek studie RITA-2: koronární angioplastika versus medikamentózní terapie. J Am Call Cardiol. 2003;42:1161-1170.
46 Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JJ. Mechanismus příznivého účinku beta-adrenergní blokády na námahou indukovanou ischemii myokardu u psů při vědomí. Circ Res. 1987;60:738-746.
47 Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JR. Eliminace námahou indukované regionální dysfunkce myokardu bradykardiálním činidlem u psů s chronickou koronární stenózou. oběh. 1987;75:661-669.
48. Kjekshus J.K. Význam srdeční frekvence při určování účinnosti beta-blokátorů v akutních a dlouhodobých intervenčních studiích akutního infarktu mykoardu. Am J Cardiol. 1986;57:43F-9F.
49. Cucherat M. 363. Vztah mezi snížením srdeční frekvence a přínosem pro srdeční a náhlou smrt pozorovaný u beta-blokátorů u pacientů po IM. Meta-regrese randomizovaných klinických studií. Eur Heart J Suppl. 2006;27(suppl 1):590.
50. Vaage-Nilsen M, Rasmussen V, Hansen JF a kol; Dánská studijní skupina o verapamilu při infarktu myokardu. Účinek verapamilu na arytmie a srdeční frekvenci během 16 měsíců po akutním infarktu myokardu. Cardiovasc Drugs Ther. 1994;8:147-151.
51. Boden WE, Vray M, Eschwege E, Lauret D, Scheldewaert R. Účinky diltiazemu s prodlouženým uvolňováním jednou denně snižující a regulující srdeční frekvenci. Klinika Cardiol. 2001;24:73-79.
1988-1994:
• DiFrancesco D, Tromba C. Inhibice hyperpolarizace aktivovaného proudu (if) indukovaného acetylcholinem v myocytech sinoatriálních uzlin králíků. J Physiol. (Londýn) 1988;405:477-491.
• Goethals M, Raes A, Van Bogaert PP. Blokáda kardiostimulátorového proudu If v buňkách sinoatriálního uzlu králíka v závislosti na použití zatebradinem (UL-FS 49). O způsobu účinku inhibitorů sinusových uzlin. oběh. 1993;88:2389-2401.
• Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Snyders DJ, Tamargo J. Účinky enantiomerů nového bradykardického činidla na kanály HKV 1.5. Výroční zasedání Biophysical Society, 6.-10. března 1994, New Orleans, Louisiana.
• Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Elektrofyziologické účinky S 16257, nového modulátoru sinoatriálního uzlu, na srdeční přípravky králíků a morčat: srovnání s UL-FS 49. Br J Pharmacol. 17994;112:37-42.
• Peglion JL, Vian J, Thollon C, Janiak P, Vilaine JP. S 16257, nový modulátor sinoatriálního uzlu: Silná bradykardická aktivita se zlepšenou specificitou. Can J Physiol., 1994, 72 (suppl. 11): P 1.4.4. (abstraktní).
1995:
• Gardiner SM, Kemp PA, March JE, Bennett T. Akutní a chronické srdeční a regionální hemodynamické účinky nového bradykardického agens, S 16257, u potkanů při vědomí. Br J Pharmacol. 1995;115:579-586.
• Perez O, Gay P, Franqueza L, Carron R, Valenzuela C, Delpon E, Tamargo J. Účinky dvou enantiomerů, S 16257-2 a S 16260-2, nového bradykardického činidla na izolované srdeční přípravky morčat. Br J Pharmacol. 1995;115:787-794.
• Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Guidicelli JF, Berdeaux A. Koronární a systémové hemodynamické účinky nového sinoatriálního inhibitoru, S 16257, u odpočívajících a cvičených psů při vědomí. První Evropský farmakologický kongres, 16.-19. června 1995, Milán.
• Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Koronární a hemodynamické účinky S 16257, nového bradykardického činidla, u psů v klidu a při cvičení při vědomí. J Pharmacol Exp Therap. 1995;275:659-666.
• Carré F, Beillot J, Dassonville J, Alberini H, Denolle T, Weber C, Lerebours G. Účinky inhibitoru sinusového uzlu S 16257 na maximální parametry aerobního cvičení. Eur J Physiol. 1995;430(n°4):R114.
• Carré F, Beillot J, Gras D, Le Helleco A, Dassonville J, Mabo P, Daubert C. Důležitost relativních modifikací srdeční frekvence a inotropismu myokardie v adaptaci V02 à l'exercice. 63ème Congrès de Physiologie, 20.–22. prosince 1995, Štrasburk.
• Carré F, Denolle T, Le Coz F, Violet I, Lerebours G, Gandon JM. První intravenózní fáze I S 16257, nové bradykardické látky: účinky na maximální zátěžové parametry. EACPT (První kongres Evropské asociace pro klinickou farmakologii a terapeutiku), 27.-30. září 1995, Paříž.
1996-1997:
• Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Způsob účinku bradykardického činidla, S 16257, na iontové proudy buněk sinoatriálního uzlu králíka. British J of Pharmacol. 1996;118:1051-1057.
• Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Franqueza L, Gay P, Snyders DJ, Tamargo J. Mechanismy blokování lidského klonovaného draslíkového kanálu enantiomery nového bradykardického činidla: S 16257-2 a S 16260-2. Br J Pharmacol. 1996;117:1293-1301.
• Thollon C, Bioudart JP, Cambarrat C, Lesage L, Reure H, Delescluse I, Vian J, Peglion JL, Vilaine JP. Stereospecifické in vitro a in vivo účinky nového inhibitoru sinusového uzlu (+) - S 16257. Eur J Pharmacol. 1997;339:43-51.
• Eckl KM, Thomsen T, Möller M, Violet I, Dubois F. Bradykardický účinek sinuatriálního modulátoru S16257. Eur Heart J. 1997;18(suppl):P1047.
1998:
• Klippert PJ, Jeanniot PH, Polve S, Lefevre CH, Merdjan H. Stanovení ivabradinu a jeho N-demethylovaného metabolitu v lidské plazmě a moči a v plazmě potkanů a psů validovanou vysoce účinnou kapalinovou chromatografickou metodou s fluorescenční detekcí. J Chromatogr Biomed. 1998;719:125-133.
• Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano Ch, Jaillon P. Farmakokineticko-farmakodynamické modelování účinků ivabradinu, přímého modulátoru sinusového uzlu, na srdeční frekvenci u zdravých dobrovolníků. Clin Pharmacol Therap. 1998;64:192-203.
• Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano CH, Jaillon P. Farmakokineticko-farmakodynamické modelování účinků S16257, přímého modulátoru sinusového uzlu, na srdeční frekvenci u zdravých dobrovolníků. Clin Pharmacol Therap. 1998;12:358.
• Nony P, Gignoux A, Delair S, Girard P, Dayoub G, Hazebroucq J, Lerebours G, Auloge JY, Boissel JP. Analýza variability srdeční frekvence po jednorázovém podání S 16257-2 (ivabradinu), sinoatriálního modulátoru, u zdravých subjektů. Fundam Clinic Pharmacol. 1998;12:353A.
• Nony P, Girard P, Delair S, Fayn J, Forlini MC, Arnaud P, Rubel P, Violet I, Lerebours G, Boissel JP. Elektrofyziologické účinky S 16257-2; sinoatriální modulátor, u zdravých jedinců: studie povrchového EKG. Fundam Clin Pharmacol., 1998;12:353.
• Godin-Ribuot D, Ribuot C, Arvieux C, Lucien A, Demenge P. In vivo elektrofyziologické účinky S 16257, specifického bradykardického činidla u psů J Mol Cell Cardiol. 1998; 30(6), str. 4.
• Bel A, Perrault P, Faris B, Mouas C, Vilaine JP, Menasché P. Inhibice kardiostimulátorového proudu: bradykardická terapie pro mimopumpové koronární operace. Ann Thorac Surg. 1998;66:148-152.
• Mangin L, Swynghedauw B, Benis A, Thibault N, Lerebours G, Carre F. Vztahy mezi srdeční frekvencí a variabilitou srdeční frekvence: studie na krysách při vědomí. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;32:601-607.
• Moore N, Joannides R, Iacob M, Compagnon P, Violet I, Lerebours G, Thuillez C. Účinky čistého bradykardického činidla, S16257, v klidu a během cvičení u zdravých dobrovolníků: srovnání s propranololem. Br J Clin Pharmacol. 1998;45188P-189P.
1999:
• Jochemsen R, Laveille C, Breimer DD. Aplikace farmakokinetického/farmakodynamického modelování a populačních přístupů k vývoji léčiv. Intern J Pharmaceutical Med. 1999;13:243-251.
2000:
• Duffull SB, Chabaud S, Nony P, Laveille C, Girard P, Aarons L. Farmakokinetický simulační model pro ivabradin u zdravých dobrovolníků. Eur J Pharm., 2000;10(4):285-294.
• Duffull SB, Aarons L. Vývoj sekvenčního spojeného farmakokinetického a farmakodynamického simulačního modelu pro ivabradin u zdravých dobrovolníků. Eur J Pharm. 2000;10(4):275-284.
• Francois-Bouchard M, Simonin G, Bossant MJ, Boursier-Neyret C. Simultánní stanovení ivabradinu a jeho metabolitů v lidské plazmě pomocí kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie. J Chromatogr Biomed. 2000;745(2):261-269.
2001:
• Mulder P; Barbie S; Richard V; Henry JP; Lerebours G; Mahlberg Gaudin F; Thuillez C. Dlouhodobé snížení srdeční frekvence vyvolané selektivním inhibitorem If proudu ivabradinem zlepšuje srdeční funkci a strukturu u potkanů s městnavým srdečním selháním. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):798
• Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama MS, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A, Caillaud D. Diferenciální účinky ivabradinu, selektivního bradykardického činidla, a beta-blokátoru, atenololu, na relaxaci levé komory ve cvičení psů.Eur Heart J. 2001;22 (Abst Suppl):2749.
• Colin P; Ghaleh B; Hittinger L; Monnet X; Slama M; Giudicelli JF; Berdeaux A. Diferenciální účinky selektivního bradykardického činidla, ivabradinu a atenololu na relaxaci levé komory u cvičících psů. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):2700
• Duffull Sb, Mentre F, Aarons L. Optimální návrh populačního farmakodynamického experimentu pro ivabradin. Pharm Res. 2001;18(1):83-89.
• Evans ND, Godfrey KR, Chapman MJ, Chappell MJ, Aarons L, Duffull SB. Analýza identifikovatelnosti farmakokinetického modelu mateřského metabolitu pro ivabradin. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2001;28(1):93-105.
• Monnet X, Ghaleh B, Colin P, De-Curzon OP, Giudicelli JF, Berdeaux A. Účinky snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu na námahou indukovanou ischemii myokardu a omračování. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299(3):1133-1139.
• Monnet X, Ghaleh B, Colin P, Parent-De-Curzon O, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A. Snížení srdeční frekvence ivabradinem má preventivní i léčebné účinky na omráčení myokardu u psů vyvolané námahou. Eur Heart J. 2001;22 (Abstrakt S): P3697.
2002:
• Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama M, Giudicelli JF, Berdeaux A. Diferenciální účinky snížení srdeční frekvence a beta-blokády na relaxaci levé komory během cvičení. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;282:H672-H679.
• Bucchi A, Baruscotti M, Di Francesco D. Blokáda králičích sinoatriálních If kanálů v závislosti na proudu ivabradinem.J Gen Physiol. 2002;120:1-13.
• Zong X, Mahlberg-Gaudin F, Hofmann F, Biel M. Inhibice kanálů srdečního lidského kardiostimulátoru HCN2 a HCN4 ivabradinem (S16257-2). Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002; 365 (dodatek):374.
• Colin P; Ghaleh B; Monnet X; Su Jb; Hittinger L; Giudicelli JF; Berdeaux A. Příspěvek snížení srdeční frekvence a negativní inotropie ke koronární diastolické perfuzi a spotřebě kyslíku myokardem u cvičících psů. Circ. 2002; 106 (19 suppl.): 478.
• MonnetX; Colin P; Ghaleh B; Bize A; Giudicelli JF; Berdeaux A. Snížení srdeční frekvence a negativní inotropismus mají kontrastní kardioprotektivní účinky při ischemii vyvolané námahou a omráčení u psů. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Supp): P1186.
• Mulder P; Barbie S; Richard V; Henry Jp; Lallemand F; Mahlberg Gaudin F; Lerebours G; Thuillez C. Dlouhodobé snížení srdeční frekvence vyvolané inhibitorem if proudu ivabradinem zlepšuje srdeční funkci a strukturu u potkanů se srdečním selháním. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Supp): 1969.
• Chabaud S, Girard P, Nony P, Boissel JP. Simulace klinické studie využívající modelování terapeutického účinku: Aplikace na účinnost ivabradinu u pacientů s anginou pectoris. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2002; 29(4):339-363.
• Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu, nového inhibitoru If, u stabilní anginy pectoris: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Circ. 2002; 106(19 Supl.):3132.
• Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Giudicelli JF, Berdeaux A. Diferenciální účinky snížení srdeční frekvence a negativního inotropismu na ischemii myokardu a omráčení u běžících psů. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6.-10. dubna 2002, strana 4.
• Richard V, Muller E, Derumeaux G, Mulder P, Henry JP, Thuillez C. Příznivé účinky selektivního snížení srdeční frekvence na potkaním modelu omračování srdce. Interakce s dobutaminem. Fundam Clinic Pharmacol. 2002;16:426.
• Mulder P, Barbier S, Richard V, Henry JP, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Dlouhodobé snížení srdeční frekvence vyvolané selektivním inhibitorem If proudu ivabradinem zlepšuje srdeční funkci a strukturu u potkanů se srdeční frekvencí. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6.-10. dubna 2002, strana 9.
2003:
• Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu, inhibitoru If, u stabilní anginy pectoris. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie. oběh. 2003;107:817-823.
• Camm AJ, Lau CP. Elektrofyziologické účinky jednorázového intravenózního podání ivabradinu (S16257) u dospělých pacientů s normální výchozí elektrofyziologií. Drogový výzkum a vývoj. 2003;4(2):83-89.
• Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Su J, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Příspěvky srdeční frekvence a kontraktility k kyslíkové bilanci myokardu během cvičení. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 284: H676-H682.
• Tardif JC, Grégoire J, Lallier PL, Joyal M. Chronické snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu a prevence progrese aterosklerózy hodnocené pomocí intravaskulárního ultrazvuku. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G46-G51.
• Tardif JC, Ford I, Tendera M, Fox K, Bourassa MG. Antianginózní a antiischemické účinky současného ivabradinu versus atenololu u stabilní anginy pectoris. Eur Heart J. 2003; 24 (abstr. supp):20.
• Albaladejo P; Carusi A; Apartian A; Lacolley P; Safar M; Benetos A. Vliv chronického snížení srdeční frekvence s ivabradinem na karotidovou a aortální strukturu a funkci u normotenzních a hypertenzních potkanů. J Vasc Res. 2003; 40(4):320-328.
• Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, Reure H, Péglion JL. Antiischemické účinky ivabradinu, selektivního činidla snižujícího srdeční frekvenci, u cvičením indukované ischemie myokardu u prasat J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42;5:688-696.
• Singh B.N. Zvýšená srdeční frekvence jako rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G3-G9.
• Ferrari R, Censi S, Mastrrilli F, Boraso A. Prognostické přínosy snížení srdeční frekvence u kardiovaskulárních onemocnění. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G10-G14.
• Tavazzi L. Srdeční frekvence jako terapeutický cíl při srdečním selhání? Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G15-G18.
• DiFrancesco D. Inhibice If: nový mechanismus účinku. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G19-G25.
• Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, nový selektivní inhibitor If proudu. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G26-G35.
• Fox K. Ivabradin – selektivní a specifický If inhibitor: účinnost a bezpečnost u stabilní anginy pectoris. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G36-G45.
• Danchin N. Inhibice proudu ivabradinem: další perspektivy. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G52-G56.
• Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. Jedna intravenózní dávka ivabradinu, nový inhibitor If, snižuje srdeční frekvenci, ale netlumí funkci levé komory u pacientů s dysfunkcí levé komory. Kardiologie. 2003;100:149-155.
• Camm J, Lau CP, Savelieva I, Behr E. Elektrofyziologické účinky inhibitoru proudu If ivabradinu. oběh. 2003;108(17 suppl):1962.
• Tardif JC; Ford I; Tendera M; Fox K. Antianginózní a antiischemické účinky současného inhibitoru If ivabradinu versus atenolol u stabilní anginy pectoris. Circ. 2003; 108;17:2687.
2004:
• Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Snížení srdeční frekvence během námahou vyvolané ischemie myokardu a omráčení. Eur Heart J.2004;25:579-586.
• Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Hittinger L, Berdeaux A. Vliv stupňovaného snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu na spotřebu kyslíku v myokardu a diastolický čas u cvičících psů. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308(1):236-240.
• Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, Richard V, Henry JP, Lallemand F, Renet S, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Dlouhodobé snížení srdeční frekvence vyvolané selektivním If současným inhibitorem ivabradinem zlepšuje levou komoru funkce a vnitřní struktura myokardu u městnavého srdečního selhání. oběh. 2004;109:1674-1679.
• Sorbera LA, Castaner J. Ivabradin hydrochlorid. Antianginální blokátor HCN (pokud je aktuální). drogová budoucnost. 2003; 28(7):652-658.
• Safonova EV, Zharova EA, Samoilenko LE, Sergienko VB. Předběžné údaje o kombinovaném hodnocení tolerance zátěže, kontraktilní funkce levé komory u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří užívají bradykardická léčiva. TerArkh.2003; 75(4):29-33.
• Du XJ, Feng X, Gao XM, Tan TP, Kiriazis H, Dart AM. Pokud inhibitor kanálu ivabradin snižuje srdeční frekvenci u myší se zvýšenými sympatoadrenergními aktivitami. Br J Pharmacol. 2004; 142(1):107-112.
• DiFrancesco D; Camm J.A. Snížení srdeční frekvence specifickou a selektivní inhibicí I(f) proudu s ivabradinem: Nová terapeutická perspektiva u kardiovaskulárních onemocnění. drogy. 2004; 64(16):1757-1765.
• Laveille C; Jochemsen R. Farmakokinetika-farmakodynamika při vývoji léčiva - Příklad ze serveru: Ivabradine.Therapie. 2004; 59(2):173-177.
• Borer J. Drug insight: If inhibitory jako specifické látky snižující srdeční frekvenci. Příroda Klinická praxe Kardiovaskulární medicína. 2004; 1(2):103-109.
• Lopez-Bescos L; Filipová S; Martos R. Dlouhodobá bezpečnost a antianginózní účinnost inhibitoru If proudu ivabradinu u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris. Jednoroční randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie. Eur Heart J. 2004; 25(Suppl.):876.
• Ruzyllo W; Ford If; Tendera MT; Fox K.F. Antianginózní a antiischemické účinky inhibitoru If proudu ivabradinu ve srovnání s amlodipinem v monoterapii u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris. Randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie. Eur Heart J. 2004; 25(Suppl.):878.
• Jondeau G; Korewicki J; Vasiliauskas D. Účinek ivabradinu u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory a onemocněním koronárních tepen. Eur Heart J. 2004; 25(Suppl.):2637.
• Vrták JS. Vývoj kardiovaskulárních léků: Regulační prostředí USA z pohledu zúčastněného neregulátora. J Am Call Cardiol. 2004; 44(12):2285-2292.
• Benatar V, Lerebours Pigeonnière G, Nury-Philémon P. Klinická farmakologie inhibice proudu If. Lék na srdce. 2005:21-24.
• Lechat P. De l'ischémie à l'insuffisance cardiaque : la fréquence cardiaque - acteur ou marqueur ? Od ischémie k srdečnímu selhání: srdeční frekvence - herec nebo štamperlík? terapie. 2004; 59(5):485-489.
• Vilaine JP. Sélection et caractérisation pharmacologique de Procoralan, un inhibitoreur sélectif du courant pacemaker If. Selekce a farmakologická charakterizace Procoralanu, selektivního inhibitoru kardiostimulátoru If aktuální. terapie. 2004; 59(5):495-505.
• Berdeaux A, Colin P, Monnet X, Ghaleh B. Fréquence cardiaque et ischémie myocardique expérimentale. Srdeční frekvence a experimentální ischemie myokardu. terapie. 2004; 59(5):507-510.
• Danchin N, Aly S. Snížení srdeční frekvence: potenciální cíl pro léčbu ischemie myokardu. terapie. 2004; 59(5):511-515.
• Sack M. Klinické důsledky: přehled dat. Adv Stud Med. 2004; 4(10B): S816-S921 (PE35518).
• Albaladejo P, Challande P, Kakou A, Benetos A, Labat C, Louis H et al. Selektivní snížení srdeční frekvence ivabradinem: účinek na viskoelastické arteriální vlastnosti u potkanů. J Hypertens. 2004; 22(9): 1739-1745.
2005:
• Serruys PW, Aoki J. Terapeutické možnosti pro pacienty s chronickou ischemií myokardu. Eur Heart J. Suppl 2004; 6 (Suppl. E): E2-E11 (PE34410).
• Vrták JS. Inhibice iontů jako terapeutický přístup u stabilní anginy: experimentální a klinické studie. Medikografie. 2005; 27(1):44-50.
• Tendera M. Nový léčebný přístup pro pacienty se stabilní anginou pectoris: selektivní a specifická inhibice If / Une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de l'angor stable: l'inhibition selective et spécifique du courant If. Medikografie. 2005; 27(1):3-7.
• Purcell H, Fox K. Selektivní a specifická If inhibice: nové perspektivy. Medikografie. 2005; 27(1):51-55.
• Mahlberg-Gaudin F, Bouly M, Chezaubernard C, Lerebours G. Farmakologické základy inhibice f-proudu. Lék na srdce. 2005; 5:14-20.
• Tardif JC. Klinická účinnost ivabradinu. Lék na srdce. 2005; 5:25-28.
• Savelieva I, Camm J. Absence přímých účinků současného blokátoru If ivabradinu na komorovou repolarizaci: analýza založená na populačním vzorci pro korekci srdeční frekvence. Vědecké zasedání ACC 2005, 6.-9. března 2005, Orlando, Florida, Spojené státy americké.
• Baruscotti M, Bucchi A, DiFrancesco D. Fyziologie a farmakologie kardiostimulátoru („vtipný“) proud. Pharmacol Ther. 2005; 107(1):59-79.
• DiFrancesco D. Proud kardiostimulátoru If a jeho inhibice látkami snižujícími srdeční frekvenci. Curr Med Res Opin. 2005; 21(7):1115-1122.
• Yusuf S, Camm AJ. Dešifrování sinusových tachykardií. Klinika Cardiol. 2005; 28(6):267-276.
• Inhibice Tendera M. If: od čisté redukce srdce k léčbě stabilní anginy pectoris. Eur Heart J Suppl. 2005; 7(Suppl.H):H3-H6.
• Steg PG, Himbert D. Neuspokojené lékařské potřeby a terapeutické příležitosti u stabilní anginy pectoris. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H7-H15.
• Ferrari R, Campo G, Gardini E, Pasanisi G, Ceconi C. Specifická a selektivní inhibice If: očekávané klinické přínosy čistého snížení srdeční frekvence u pacientů s koronárními chorobami. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H16-H21.
• Vrták JS. Zpomalení srdeční frekvence inhibicí If: terapeutická užitečnost z klinických studií. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H22-H28.
• Tardif JC. Ivabradin v klinické praxi: přínosy inhibice If. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H29-H32.
• Fox K. Budoucí perspektivy inhibice If u různých srdečních stavů. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H33-H36.
• Er F, Hoppe UC. [Ivabradin – nový přístup ke snížení srdeční frekvence]. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130(24): 1501-1502.
• Vilaine JP, Peglion JL. Objev inhibitoru proudu If Procoralan. Medikografie. 2005; 27(1):67-75.
• Ambrosi P, Andrejak M, Drici MD, Herpin D, Pithois-Merli I. [To nejlepší z klinické farmakologie v roce 2004]. Arch Mal Coeur Vaiss. 2005; 98 Spec No 1: 51-5 (PE35689).
• Diaz A, Tardif JC. Klinické aplikace exkluzivního snížení srdeční frekvence v urgentní kardiologii. Medikografie. 2005; 27(1):82-86.
• Leoni AL, Marionneau C, Demolombe S, Le Bouter S, Mangoni ME, Escande D et al. Chronické snížení srdeční frekvence remodeluje transkripty iontových kanálů v myším sinoatriálním uzlu, ale ne v komoře. Physiol Genomics. 2005; 24(1):4-12.
• Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Účinnost ivabradinu, nového selektivního inhibitoru If, ve srovnání s atenololem u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris. Eur Heart J. 2005(26):2529-2536.
• Saha M, Marber čs. Pokud napoprvé neuspějete, zkuste … nový cíl v léčbě anginy pectoris. Eur Heart J. 2005; 26(23):2482-2483.
• Vilaine JP. [Objev selektivního If současného inhibitoru ivabradinu (Procoralan®): nový terapeutický přístup k ischemické chorobě srdeční.]. Med Sci. (Paříž) 2005; 22(1):87-94.
• DiFrancesco D. Vážné fungování legračního proudu. Prog Biophys Mol Biol. 2005; 90(1-3):13-25.
• Tardif JC, Fox K, Tendera M, Ford I. Absence rebound fenoménu po náhlém vysazení ivabradinu, nového selektivního a specifického inhibitoru If u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Eur Heart J. 26, 580. 2005.
2006:
• Savelieva I, Jones S, Dougal K, Rowland E. Účinky léků na srdeční repolarizaci: neinvazivní elektrofyziologická studie ivabradinu. Srdce. 2006; 92.
• Ferrari R, Cargnoni A, Ceconi C. Antiischemický účinek ivabradinu. Pharmacol Res. 2006; 53(5):435-439.
• Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D, Robinson RB. Posouzení mechanismu účinku látek modulujících rychlost měřením specifických parametrů akčního potenciálu. Biophys J. 90, Prezentace č. 480-Pos. 2006.
• Bucchi A, Tognati A, Milanesi R, Baruscotti M, DiFrancesco D. Vlastnosti ivabradinem indukovaného bloku kardiostimulátorových kanálů HCN1 a HCN4. J Physiol. 2006; 572 (Pt 2): 335-346.
• Martin G, Tardif JC. Může inhibice If pomoci po infarktu myokardu? Dialogy v kardiovaskulární medicíně. 2006; 11(1):36-41.
• Portoles A, Calvo A, Terleira A, Laredo L, Resplandy G, Gorostiaga C a kol. Nedostatek farmakokinetických interakcí mezi omeprazolem nebo lansoprazolem a ivabradinem u zdravých dobrovolníků: otevřená, randomizovaná, zkřížená klinická studie farmakokinetických interakcí. J Clinic Pharmacol. 2006; 46(10):1195-1203.
• Portoles A, Terleira A, Calvo A, Martinez I, Resplandy G. Účinky Hypericum perforatum na farmakokinetiku ivabradinu u zdravých dobrovolníků: Otevřená klinická studie farmakokinetických interakcí. J Clinic Pharmacol. 2006; 46(10):1188-1194.
• Doig j, Fox K, Borer JS, Ruzyllo W, Barton J. Selektivní inhibice ivabradinem je nový a účinný přístup ke snížení srdeční frekvence u diabetických pacientů se stabilní anginou pectoris. Srdce. 2006; 92.
• Fox K, Ferrari R, Tendera M, Steg PG, Ford I. Odůvodnění a návrh randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie s ivabradinem u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen a systolickou dysfunkcí levé komory: morBidity-mortalita HODNOCENÍ I(f) inhibitoru ivabradinu u pacientů s koronárním onemocněním a studie s dysfunkcí levé komory (BEAUTIFUL). Am Heart J. 2006; 152(5):860-866.
• Joannides R, Moore N, Iacob M, Compagnon P, Lerebours G, Menard JF et al. Srovnávací účinky ivabradinu, selektivního činidla snižujícího srdeční frekvenci, a propranololu na systémovou a srdeční hemodynamiku v klidu a během zátěže. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61(2):127-137.
• Vilaine JP. Objev selektivního inhibitoru I(f) proudu ivabradinu Nový terapeutický přístup k ischemické chorobě srdeční. Pharmacol Res. 2006; 53(5):424-434.
• Langenbach MR, Schmitz-Spanke S, Brockert M, Schepan M, Pomblum VJ, Gams E et al. Srovnání b-blokátoru a inhibitoru proudu if u králíků s infarktem myokardu. J Cardiovasc Surg. (Turín) 2006; 47(6):719-725.
• Fox K. Selektivní a specifická I(f) inhibice: nové perspektivy léčby stabilní anginy pectoris. Expert Opin Pharmacother. 2006; 7(9):1211-1220.
• Diaz A, Tardif JC. Zpomalení srdeční frekvence oproti jiným farmakologickým antianginózním strategiím. Adv Cardiol. 2006; 43:65-78.
• Tendera M, Fox K, Tardif JC, Ford I. Antiischemická a antianginózní účinnost ivabradinu, selektivního a specifického inhibitoru 4 proudů, u starších pacientů se stabilní anginou pectoris. Abstrakty z Scientific Sessions 2006. Chicago Spojené státy: 2006: II-715.
• Vrták JS. Klinický účinek „čistého“ zpomalení srdeční frekvence s prototypovým inhibitorem I(f) proudu: placebem kontrolovaná zkušenost s ivabradinem. Adv Cardiol. 2006; 43:54-64.
• Danchin N, Kadri Z. Klinické perspektivy zpomalení srdeční frekvence pro snížení koronární příhody a srdeční selhání. Adv Cardiol. 2006; 43:45-53.
• Sulfi S, Timmis AD. Ivabradin je prvním selektivním inhibitorem I(f) kanálu sinusového uzlu v léčbě stabilní anginy pectoris. Int J Clin Pract. 2006; 60(2):222-228
• Thuillez C. Kardioprotektivní účinky vyvolané snížením srdeční frekvence. Acta Pharmacol Sin. 27, 44. 2006.
• Mugelli A, Cerbai E, Sartiani L. Kardiostimulátorové kanály v srdci: fyziologie, patologie a farmakologie. Acta Pharmacol Sin. 27, 43. 2006.
• Vilaine JP. Antiischemická účinnost inhibitoru srdečního kardiostimulátorového kanálu ivabradinu. Acta Pharmacol Sin. 27:43-44. 2006.
• Vrták JS. Klinická účinnost a biologická snášenlivost inhibitoru if u diabetických pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris. Eur Heart J. 27, 329. 2006.
• De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, Bertoletti A, Lettino M, Revera M a kol. 2006. Eur Heart J. 27, 330. 2006.
• Camm AJ, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Ivabradin významně zvyšuje variabilitu srdeční frekvence ve srovnání s amlodipinem u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris: 3měsíční randomizovaná dvojitě zaslepená kontrolovaná studie. Eur Heart J. 27, 675. 2006.
• Savelieva I, Jones S, Dougal K, Malik M, Rowland E, Camm J. Elektrofyziologické účinky specifického bradykardického činidla ivabradinu u pacientů s implantovanými permanentními kardiostimulátory: neinvazivní elektrofyziologická studie ivabradinu (NESI). Eur Heart J. 27, 322. 2006.
• Doesch AO, Ehlermann P, Celik S, Zehelein J, Koch A, Dengler TJ. 2578: Selektivní antagonista if kanálů Ivabradin u stabilních pacientů po transplantaci srdce (HTX). oběh. 2006; 114(18 Suppl. S):533.
• Lucats L, Ghaleh B, Colin P, Monnet X, Bize A, Berdeaux A. Snížení srdeční frekvence inhibicí I(f) nebo beta-blokádou má různé účinky na postsystolické ztluštění stěny. Br J Pharmacol. 2006.
• Cucherat M. 3633: Vztah mezi snížením srdeční frekvence a přínosem pro srdeční a náhlou smrt pozorovaný u beta-blokátorů u pacientů po IM. Meta-regrese randomizovaných klinických studií. Eur Heart J. 2006; 27(Suppl. 1):590.
2007:
• Bucchi A, Barbuti A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Snížení srdeční frekvence pomocí selektivních „zábavných“ blokátorů kanálů. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7(2):208-213.
• Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM. Antianginózní účinnost a bezpečnost ivabradinu ve srovnání s amlodipinem u pacientů se stabilní námahovou anginou pectoris: 3měsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie noninferiority. drogy. 2007; 67(3):393-405.
• Camm J, Savelieva I, Borer JS. Nízký výskyt významné bradykardie během léčby současným inhibitorem ivabradinem: Snížení srdeční frekvence závisí na výchozí srdeční frekvenci (1007–195). J Am Call Cardiol. 2007; 49 (9 dodatek 1):206A.
• Camm J, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Variabilita srdeční frekvence je významně zvýšena ivabradinem ve srovnání s amlodipinem u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris: prospektivní randomizovaná dvojitě zaslepená kontrolovaná studie (908–242). J Am Call Cardiol. 2007; 49 (9 dodatek 1):23A.
• Lucats L, Ghaleh B, Monnet X, Colin P, Bize A, Berdeaux A. PŘEDTISK: Přeměna post-systolického ztluštění stěny na ejekční ztluštění selektivním snížením srdeční frekvence při omráčení myokardu. Eur Heart J. 2007; 28(7):872-879.
• Hoppe UC, La Rosee K, Larbig R, Erdmann E. Selektivní inhibice kardiostimulátorového kanálu I(f) zlepšuje symptomy těžké dilatační kardiomyopatie. Clin Res Cardiol. 2007; 96(4):243-246.
• Ben Dor I, Battler A. Léčba stabilní anginy pectoris. Srdce 2007; 93(7):868-874.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M a kol. Vliv ivabradinu na strukturální a elektrofyziologickou remodelaci u potkaního modelu srdečního selhání. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 dodatek 1):S13
• Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradin zlepšil srdeční funkci, fibrózu a hyperexcitabilitu u potkanů po VÁŽNÉM srdečním selhání po MI. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 dodatek 1):S13.
• Vaillant F, Tabib A, Chevalier P, Bui-Xan B, Timour Q. Snížení srdeční frekvence ivabradinem chrání před fibrilací komor během akutní ischemie u prasat. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 dodatek 1):S14.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Tománek RJ. Snížení srdeční frekvence indukované ivabradinem u potkanů středního věku po infarktu zlepšuje perfuzi myokardu. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 dodatek 1):S206.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tománek RJ. Zachování koronární rezervy snížením srdeční frekvence indukovaným ivabradinem u potkanů s infarktem je spojeno se snížením perivaskulárního kolagenu. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293(1):H590-H598.
• Purcell H, Mach F. Srdeční frekvence jako kardiovaskulární rizikový faktor: možný klinický přínos ivabradinu. Rev Med. Suise 2007; 3(113):1375-1378.
• Menown IB. Ivabradin: nová strategie pro léčbu stabilní anginy pectoris. Br J Hosp Med. (Londýn) 2007; 68(6):321-325.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg Gaudin F, Tomanek RJ. Snížení srdeční frekvence u potkanů středního věku po IM zeslabuje renin-angiotensinový systém, zabraňuje periarteriolární fibróze a zlepšuje perfuzi myokardu. FASEB J. 2007; 21(6):A973.
• Sakya SM, Li J, Liu KK. Syntetické přístupy k novým lékům z roku 2005. Mini Rev Med Chem. 2007; 7(4):429-450.
• Vercauteren M, Favre J, Mulder P, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C, Richard V. Ochrana endoteliální funkce dlouhodobým snížením srdeční frekvence vyvolané ivabradinem na potkaním modelu chronického srdečního selhání. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 48: P 468. 2007.
• Adamyan KG, Chilingaryan AL, Astvatsatryan AV, Astvatsatryan TR, Vardanan SI. Vliv ivabradinu versus bisopololu na funkční mitrální regurgitaci u pacientů s postinfarktovým srdečním selháním. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 41: P 442. 2007.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M a kol. Strukturální a elektrofyziologické účinky na srdeční remodelaci ivabradinem. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 42: P 444. 2007.
• Marger L, Bouly M, Mahlberg-Gaudin F, Cohen-Solal A, Leoni AL, Kupfer E et al. Fyziologické účinky Ifinhibice ivabradinem u myší bez vápníkových kanálů Cav1.3 typu L: rozdílná úloha kanálů HCN a Cav1.3 v genezi a regulaci srdeční frekvence. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 224: P 1412. 2007.
• Tardif JC, Camm AJ. Závislost snížení srdeční frekvence s inhibitorem If ivabradinem na klidové srdeční frekvenci před léčbou. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 321: P 1991. 2007.
• Mellin V, Bauer F, Richard V, Henry JP, Gluais P, Lerebours G et al. Krátkodobé snížení srdeční frekvence vyvolané ivabradinem zlepšuje systolické a diastolické srdeční funkce u potkanů po infarktu s prokázaným chronickým srdečním selháním. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 388: P 2441. 2007.
• Thorin E, Drouin A, Gendron ME, Gillis MA, Mahlberg-Gaudin F, Tardif JC. Chronické snížení srdeční frekvence ivabradinem zabraňuje endoteliální dysfunkci u dyslipidemických myší. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 482: P 2864. 2007.
• Vaillant F, Gluais P, Descotes J, Tabib A, Bui-Xuan B, Timour Q. Ochranný účinek ivabradinu proti ventrikulární fibrilaci u prasat během akutní ischemie myokardu. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 439:P 2687. 2007.
• Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Klinická účinnost inhibitoru If ivabradinu u různých subpopulací se stabilní anginou pectoris. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 770: P 4426. 2007.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tománek RJ. Snížení srdeční frekvence ivabradinem u poinfarktových potkanů středního věku zeslabuje renin-angiotensinový systém, snižuje periarteriolární fibrózu a zlepšuje perfuzi myokardu. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 670: P 4023. 2007.
• Couvreur N, Tissier R, Chetboul V, Gouni V, Pouchelon JL, Bruneval P et al. Pokud současná inhibice ivabradinem zlepšuje globální a regionální systolickou funkci u postinfarktového myokardu. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 833: P 4702. 2007.
• Savelieva I, Borer JS, Camm AJ. Nízký výskyt těžké bradykardie během léčby ivabradinem: účinek na snížení srdce je omezen výchozí srdeční frekvencí. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 219: P 1390. 2007.
• Custodis F, Baumhaekel M, Schlimmer N, List F, Boehm M, Laufs U. Snížení srdeční frekvence inhibicí if-current snižuje aterosklerózu a zlepšuje endoteliální i erektilní funkce u ApoE-/- myší. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 109: P 722. 2007.
• Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Dlouhodobá bezpečnost a účinnost ivabradinu u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris. Kardiologie. 2007; 108(4):387-396.
• Hjalmarson A. Srdeční frekvence: nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. European Heart Journal. Doplňky 2007; 9 (doplněk F):F3-F7.
• Heusch G, Schulz R. Úloha srdeční frekvence a přínosy snížení srdeční frekvence u akutní ischemie myokardu. European Heart Journal. Doplňky 2007; 9 (doplněk F):F8-F14.
• Steg PG. Přehled velkých studií morbidity/mortality s ivabradinem: zaměření na studii Beautiful. European Heart Journal. Doplňky 2007; 9 (doplněk F):F15-F19.
• Swedberg K. Čisté snížení srdeční frekvence: další perspektivy srdečního selhání. European Heart Journal. Doplňky 2007; 9 (doplněk F):F20-F24.
• Cervetto L, Demontis GC, Gargini C. Buněčné mechanismy, které jsou základem farmakologické indukce fosfenů. Br J Pharmacol., 2007; 150(4):383-390.
2008:
• Babu KS, Gadzik F, Holgate ST. Absence respiračních účinků ivabradinu u pacientů s astmatem.Br J Clin Pharmacol.2008;66:96-101.
• Borer JS, Le Heuzey JY. Charakterizace účinku ivabradinu na snížení srdeční frekvence, selektivního inhibitoru proudu, Am J of Ther. 2008, 15, 461-473.
• Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, aj. Snížení srdeční frekvence ivabradinem snižuje oxidační stres, zlepšuje endoteliální funkci a zabraňuje ateroskleróze u myší s deficitem apolipoproteinu E. oběh. 2008;117:2377-2387.
• De Ferrari GM, Tavazzi L, Agnesina L a kol. Příznivé účinky snížení srdeční frekvence při intravenózním podání ivabradinu u pacientů s pokročilým srdečním selháním. Eur J Srdeční selhání. 2008, doi:10.1016/j.ejheart.2008.04.005.
• Drouin A, Gendron ME, Thorin E a kol. Chronické snížení srdeční frekvence ivabradinem zabraňuje endoteliální dysfunkci u dyslipidemických myší.Br J Pharmacol. 2008;154:749-757.
• Fox K, Ferrari R, Tendera M a kol. Studijní skupina BEAUTIFUL. The BEAUTIFUL Study: Randomizovaná studie ivabradinu u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen a systolickou dysfunkcí levé komory — základní charakteristiky studované populace. Kardiologie. 2008;110:271-282.
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; KRÁSNÍ vyšetřovatelé. Ivabradin pro pacienty se stabilním onemocněním koronárních tepen a systolickou dysfunkcí levé komory (BEAUTIFUL): randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Lanceta. 2008;372:807-816.
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; KRÁSNÍ vyšetřovatelé. Srdeční frekvence jako pronostický rizikový faktor u pacientů s onemocněním koronárních tepen a systolickou dysfunkcí levé komory (BEAUTIFUL): analýza podskupin randomizované kontrolované studie. Lanceta. 2008;372:817-822.
• Heusch G, Skyschally A, Gres P, van Caster P, Schilawa D, Schulz R. European Heart Journal. 2008; 29, 2265-2275.
• Savelieva I, Camm AJ. Při inhibici ivabradinem: elektrofyziologické účinky a bezpečnost. Bezpečnost léčiv.2008;31(2):95-107.
2009:
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; KRÁSNÍ vyšetřovatelé Vliv ivabradinu na kardiovaskulární výsledky u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen a systolickou dysfunkcí levé komory s limitující anginou pectoris: analýza podskupin randomizované, kontrolované studie BEAUTIFUL. Eur Heart J. (2009). 30, 2337-2345.
• Macher JP, Lévy S. Vliv ivabradinu, nového antianginózního činidla, na jízdní výkon. Clinic Drug Invest. 2009; 29(5): 339-334.
• Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE vyšetřovatele studie. Účinnost současného inhibitoru If ivabradinu u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris léčených -blokátorem: 4měsíční, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
• Fasullo S, Cannizzaro S, Maringhini G, Ganci F, Giambanco F, Vitale G, Pinto V, Migliore G, Torres D, Sarullo FM, Paterna S, Di Pasquale P. Srovnání ivabradinu versus metoprololu v časných fázích reperfundovaného předního myokardu infarkt s poruchou funkce levé komory: předběžné nálezy. Selhání karty J. 2009;15(10):856-863.
• Ulu N, Henning RH, Goris M, Schoemaker RG, van Gilst WH. Účinky ivabradinu a metoprololu na srdeční angiogenezi a endoteliální dysfunkci u potkanů se srdečním selháním. J Cardiovasc Pharmacol. 2009
• Köster R, Kaehler J, Meinertz T; Studijní skupina REDUKCE. Léčba stabilní anginy pectoris ivabradinem v každodenní praxi: studie REDUCTION. Am Heart J. 2009;158:e51-e57.
• Ceconi C, Cargnoni A, Francolini G, Parinello G, Ferrari R. Snížení srdeční frekvence ivabradinem zlepšuje energetický metabolismus a mechanickou funkci izolovaného ischemického srdce králíka. Cardiovasc Res. 2009;84(1):72-82.
• Christensen LP, Zhang RL, Zheng W, Campanelli JJ, Dedkov EI, Weiss RM, Tománek RJ. Remodelace po infarktu myokardu a koronární rezerva: účinky léčby ivabradinem a beta blokádou. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297(1):H322-330.
• Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Účinnost inhibice I(f) ivabradinem u různých subpopulací se stabilní anginou pectoris. Kardiologie. 2009;114(2):116-125.
• Milliez P, Messaoudi S, Nehme J, Rodriguez C, Samuel JL, Delcayre C. Příznivé účinky opožděné léčby ivabradinem na srdeční anatomickou a elektrickou remodelaci u těžkého chronického srdečního selhání u potkanů. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296(2):H435-441.
2010:
• Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Srdeční frekvence jako rizikový faktor chronického srdečního selhání (SHIFT): souvislost mezi srdeční frekvencí a výsledky v randomizované placebem kontrolované studii. Lancet. 2010;376:886-894.
• Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradin a výsledky u chronického srdečního selhání (SHIFT): randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Lanceta. 2010;376:875-885.
• Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Přírůstková hodnota a bezpečnost perorálního ivabradinu pro snížení srdeční frekvence v koronarografii pomocí počítačové tomografie. Int J Cardiol. 22. listopadu 2010
• Sarullo FM, Fazio G, Puccio D, Fasullo S, Paterna S, Novo S, Di Pasquale P. Vliv off-label použití ivabradinu na zátěžovou kapacitu, výměnu plynů, funkční třídu, kvalitu života a neurohormonální modulaci u pacientů s ischemickým chronickým srdečním selháním. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(4):349-355.
• Koester R, Kaehler J, Ebelt H, Soeffker G, Werdan K, Meinertz T. Ivabradin v kombinaci s terapií beta-blokátory pro léčbu stabilní anginy pectoris v každodenní klinické praxi. Clin Res Cardiol. 2010; 99(10):665-672.
• Baumhäkel M, Custodis F, Schlimmer N, Laufs U, Böhm M. Snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu zlepšuje erektilní dysfunkci souběžně se snížením zátěže aterosklerotickým plátem u myší s knokautem ApoE. ateroskleróza. 2010;212(1):55-62.
• Borer JS, Tardif JC. Účinnost ivabradinu, selektivního I(f) inhibitoru, u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris a diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2010;105(1):29-35.
• Couvreur N, Tissier R, Pons S, Chetboul V, Gouni V, Bruneval P, Mandet C, Pouchelon JL, Berdeaux A, Ghaleh B. Chronické snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu zlepšuje systolickou funkci reperfundovaného srdce prostřednictvím duálního mechanismu zahrnujícího přímý mechanický účinek a dlouhodobé zvýšení exprese FKBP12/12,6. Eur Heart J. 2010;31(12):1529-1537.
• Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L. Zdůvodnění a návrh randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované výsledné studie ivabradinu u chronického srdečního selhání: léčba systolického srdečního selhání pomocí I (f) Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur J Srdeční selhání. 2010;12(1):75-81.
2011:
• Tendera M, Talajic M, Robertson M, et al. Bezpečnost ivabradinu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a systolickou dysfunkcí levé komory (z podstudie BEAUTIFUL Holter). Am J Cardiol. 2011;107(6):805-811.
• Ekman I, Chassany O, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K. Snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu a kvalita života související se zdravím u pacientů s chronickým srdečním selháním: výsledky studie SHIFT. Eur Heart J. 2011;32(19):2395-2404.
• Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K; jménem vyšetřovatelů SHIFT. Účinky selektivního snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu na remodelaci a funkci levé komory: výsledky z dílčí studie SHIFT echokardiografie.Eur Heart J. 2011;32(20):2507-2515.
• Ceconi C, Freedman SB, Tardif JC, Hildebrandt P, McDonagh T, Gueret P, Parrinello G, Robertson M, Steg PG, Tendera M, Ford I, Fox K, Ferrari R; KRÁSNÉ Echo-BNP vyšetřovatelé. Vliv snížení srdeční frekvence ivabradinem na remodelaci levé komory v echokardiografické podstudii BEAUTIFUL. Int J Cardiol. 2011;146(3):408-414.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Stillitano F, Bouly M, Cerbai E, Mugelli A, Ferrari R. Snížení srdeční frekvence pomocí ivabradinu zabraňuje globálnímu fenotypu remodelace levé komory. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;300(1):H366-373.
• Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, Zacharis EA, Vardas PE. Ivabradin zlepšuje rezervu koronárního průtoku u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen. ateroskleróza. 2011;215(1):160-165.
• Koester R, Kaehler J, Meinertz T. Ivabradin pro léčbu stabilní anginy pectoris u osmdesátníků. Clin Res Cardiol. 2011;100(2):121-128
• Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Snížení srdeční frekvence vyvolané inhibitorem If Current Ivabradin zlepšuje diastolickou funkci a zmírňuje hypoxii srdeční tkáně. J Cardiovasc Pharmacol. 2011
• Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradin versus metoprolol pro snížení srdeční frekvence před koronární počítačovou tomografií angiografií. Am J Cardiol. 2011 17. října
• Bolduc V, Drouin A, Gillis MA, Duquette N, Thorin-Trescases N, Frayne-Robillard I, Des Rosiers C, Tardif JC, Thorin E. Mechanický stres spojený se srdeční frekvencí zhoršuje poddajnost krčních, ale nikoli mozkových tepen u dyslipidemických aterosklerotických myší . Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.
• Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, Rudenko U, Ceconi C, Ferrari R. Účinnost ivabradinu v kombinaci s beta-blokátorem versus uptitrace beta-blokátoru u pacientů se stabilní angínou. Cardiovasc Drugs Ther. 2011 10. srpna.
• Schirmer SH, Degen A, Baumhäkel M, Custodis F, Schuh L, Kohlhaas M, Friedrich E, Bahlmann F, Kappl R, Maack C, Böhm M, Laufs U. Snížení srdeční frekvence inhibicí If-channel pomocí ivabradinu obnovuje kolaterál arteriální růst při hypercholesterolemické ateroskleróze. Eur Heart J. 2011 6. srpna.
• Volterrani M, Cice G, Caminiti G, Vitale C, D'Isa S, Perrone Filardi P, Acquistapace F, Marazzi G, Fini M, Rosano GM. Vliv karvedilolu, ivabradinu nebo jejich kombinace na zátěžovou kapacitu u pacientů se srdečním selháním (studie CARVIVA HF). Int J Cardiol. 2011;151(2):218-224.
• Lauzier B, Vaillant F, Gélinas R, Bouchard B, Brownsey R, Thorin E, Tardif JC, Des Rosiers C. Ivabradin snižuje srdeční frekvenci při zachování metabolických toků a energetického stavu zdravých normoxických pracujících srdcí. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.
2012:
• Becher PM, Lindner D, Miteva K, Savvatis K, Zietsch C, Schmack B, Van Linthout S, Westermann D, Schultheiss HP, Tschöpe C. Role redukce srdeční frekvence v prevenci experimentálního srdečního selhání: srovnání If-Channel Blokáda a blokáda β-receptorů. hypertenze. květen 2012;59(5):949-57.
• Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Přírůstková hodnota a bezpečnost perorálního ivabradinu pro snížení srdeční frekvence v koronarografii pomocí počítačové tomografie. Int J Cardiol. 5. dubna 2012;156(1):28-33.
• Zhang R, Bobylev D, Stiefel P, Haverich A, Bara C. Trvalé snížení tachykardie po transplantaci srdce ivabradinem je účinné a dobře tolerované: výsledky 48měsíční studie. Clin Res Cardiol. 4. března 2012
• Suffredini S, Stillitano F, Comini L, Bouly M, Brogioni S, Ceconi C, Ferrari R, Mugelli A, Cerbai E. Dlouhodobá léčba ivabradinem u potkanů po infarktu myokardu působí proti nadměrné expresi f-kanálu. Br J Pharmacol. březen 2012;165(5):1457-66.
• Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Snížení srdeční frekvence vyvolané inhibitorem if proudu ivabradinem zlepšuje diastolickou funkci a zmírňuje hypoxii srdeční tkáně. J Cardiovasc Pharmacol. březen 2012;59(3):260-7.
• Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradin versus metoprolol pro snížení srdeční frekvence před angiografií koronární počítačovou tomografií. Am J Cardiol. 15. ledna 2012;109(2):169-73.
• Werdan K, Ebelt H, Nuding S, Höpfner F, Hack G, Müller-Werdan U. Ivabradin v kombinaci s betablokátorem zlepšuje symptomy a kvalitu života u pacientů se stabilní anginou pectoris: výsledky studie ADDITIONS. Clin Res Cardiol. 10. ledna 2012
• Beytur A, Binbay M, Sarihan ME, Parlakpinar H, Polat A, Gunaydin MO, Acet A. Ochranný účinek ivabradinu proti ischemicko-reperfuznímu poškození ledvin u potkanů závislý na dávce. Kidney Blood Press Res. 2012;35(2):114-9.