| Propofol | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 2,6-diisopropylfenol |
| Hrubý vzorec | C12H18O _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 178,271 g/mol |
| CAS | 2078-54-8 |
| PubChem | 4943 |
| drogová banka | APRD01201 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | N01AX10 |
| MKN-10 | Z 100,0 |
| Farmakokinetika | |
| Metabolismus | Cookie |
| Poločas rozpadu | 30-60 min |
| Vylučování | ledviny |
| Lékové formy | |
| Emulze pro intravenózní podání a intramuskulární podání v malých dávkách | |
| Ostatní jména | |
| Diprivan, Pofol, Propovan, Propofol Abbott, Propofol Fresenius, Propofol-Lipuro, Propofol-Medargo, Recofol® | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Propofol ( INN , anglicky propofol ) je krátkodobě působící hypnotikum určené k nitrožilní aplikaci . Používá se k navození nebo udržení anestezie , jako sedativum pro mechanickou ventilaci u dospělých pacientů a pro procedurální sedaci . Propofol je také často používán ve veterinární medicíně . Propofol je schválen pro použití ve více než 50 zemích a jsou k dispozici generické verze .
Chemicky propofol nepatří k barbiturátům a z velké části nahrazuje thiopental sodný (pentothal) pro anestezii , protože zotavení z anestezie propofolem je rychlejší a „čistší“ ve srovnání s thiopentalem. Propofol není považován za analgetikum a opioidy , jako je fentanyl , mohou být kombinovány s propofolem pro úlevu od bolesti. [1] Pro svůj amnéziový účinek a vzhled bílé tekutiny je propofol lékaři vtipně přezdíván „mléko amnézie“ (jako slovní narážka na „mléko z magnézie“ – vodnou suspenzi hydroxidu hořečnatého ). [2]
Propofol byl vyvinut ve Spojeném království v Imperial Chemical Industries pod pracovním názvem ICI 35868. Deriváty fenolu s hypnotickými vlastnostmi vyvinuté na počátku 70. let vedly k vývoji 2,6-diisopropylfenolu. První klinické studie provedené v roce 1977 ukázaly možnost použití propofolu jako anestetika pro navození anestezie. [3] V tomto případě byl jako rozpouštědlo léčiv použit Cremophor EL (polyethoxylovaný ricinový olej). Kvůli anafylaktické reakci na Cremophor však byla tato forma léku stažena z farmakologického trhu [4] :191 . V roce 1985 byl propofol vyvinut jako 1% (10 mg/ml) izotonická emulze obsahující 10% sójový olej, hydroxid sodný , čištěné vaječné fosfolipidy a vodu. Emulgovaná forma vstoupila na farmaceutický trh v roce 1986 pod obchodním názvem Diprivan (zkratka pro anglické di iso pr opyl i ntra v enous an esthetic - diisopropyl intravenózní anestetikum). Propofol se díky svým jedinečným vlastnostem stal široce používaným ve světě anesteziologie, ale jeho použití v Ruské federaci je omezené kvůli jeho vyšší ceně [5] :95 ve srovnání s některými jinými typy anestezie.
2,6-Disopropylfenol je chemicky inertní derivát fenolu , sestává z fenolového kruhu, ke kterému jsou připojeny dvě isopropylové skupiny [6] :83 . Propofol je prakticky nerozpustný ve vodě, ale vysoce rozpustný v tucích, což vysvětluje moderní složení rozpouštědla léku: 10% sójový olej , 1,2% čištěné vaječné fosfolipidy (emulgátor), 2,25% glycerol a hydroxid sodný pro úpravu pH . Emulze propofolu je neprůhledná, mírně viskózní, mléčně bílá kapalina. Tato barva je způsobena rozptylem světla malými (asi 150 nm) kapičkami oleje, který obsahuje. Existují formy propofolu, které obsahují pyrosiřičitan sodný nebo kyselinu ethylendiamintetraoctovou jako antimikrobiální činidlo k zabránění růstu bakterií ve formulaci. Ampulka s léčivem obsahuje 20 ml 1% roztoku propofolu (10 mg/ml); vyrábí se také lahvičky 50 a 100 ml 1% a 2% infuzního roztoku.
Ve vodě rozpustné proléčivo, fospropofol , bylo vyvinuto a schváleno FDA v roce 2008. Obchodní název je Lusedra . Fospropofol je rychle metabolizován alkalickou fosfatázou na propofol [7] .
Mechanismus účinku není přesně znám. Předpokládá se, že propofol potencuje kyselinu gama-aminomáselnou na receptoru GABAA , čímž usnadňuje vedení inhibičního impulsu a zpomaluje dobu uzavření kanálu [ 8] [9] [10] . Některé studie zjistily, že propofol působí jako blokátor sodíkového kanálu . Propofol by měl být pečlivě titrován nebo zcela zrušen v případě hyperkalémie, hypermagnezémie, podávání léků na imunitní systém. Účinek léku by měl být prováděn pod kontrolou pacientova dýchání, krevního tlaku a srdeční frekvence. Zejména je používán anesteziology při navození a udržování endotracheální anestezie [11] [12] .
Díky své vysoké rozpustnosti v lipidech propofol rychle proniká do mozku, což způsobuje téměř okamžitý nástup účinku (ztráta vědomí nastává mezerou nutnou k tomu, aby se lék dostal krví z předloktí do mozku). Maximální doba účinku je přibližně 90 sekund. Propofol se in vivo silně (97–98 %) váže na plazmatické proteiny (převážně na α 1 - glykoprotein a v menší míře na plazmatický albumin ) [5] :104 . Rychle se metabolizuje v játrech konjugací za vzniku ve vodě rozpustných neaktivních metabolitů (glukuronidy a sulfáty), které jsou vylučovány ledvinami. [13] Beze změny se méně než 1 % propofolu vylučuje močí a až 2 % stolicí. [14] Rychlost jeho clearance (1,5–2,2 l/min) převyšuje průtok krve játry, což ukazuje na možnost extrahepatálního metabolismu léčiva. Tento předpoklad se potvrdil, když bylo v moči pacienta během nehepatální fáze transplantace jater nalezeno velké množství glukuronidového metabolitu. [15] Předpokládá se, že plíce hrají důležitou roli v extrahepatickém metabolismu léku. [16] Dvě nedávné studie prokázaly roli ledvin v metabolismu propofolu, která představuje 30 % celkové clearance. [17] [18] Ve studiích lidských ledvin a tenkého střeva in vitro mikrosomy těchto tkání prokázaly schopnost tvořit propofol glukuronid. [19] Propofol vede k inhibici cytochromu P450 v závislosti na koncentraci a může změnit metabolismus léků závislých na tomto enzymatickém systému (např. opiáty ). [dvacet]
Farmakokinetika propofolu je popsána dvou- a třísektorovým (komorovým) modelem. Při použití dvousektorového modelu je poločas v počáteční fázi distribuce propofolu 2-8 minut a ve fázi eliminace - 1-3 hodiny. Studie využívající třísektorový model ukázaly, že poločas v počáteční fázi rychlé distribuce propofolu je 1-8 minut, v pomalé fázi distribuce - 30-70 minut a ve fázi eliminace - 4-23,5 hodin . [21] Tento delší poločas eliminace přesněji odráží pomalý návrat propofolu ze špatně prokrvených tkání do centrálního sektoru. Doba pro snížení koncentrace propofolu na polovinu je méně než 40 minut při infuzi po dobu 8 hodin. [22] Doba trvání jeho hypnotického účinku je však mnohem kratší, a to díky rychlé distribuci ve farmakologicky neaktivních periferních tkáních (např. tukové tkáni) a intenzivnímu metabolismu před jeho pomalým návratem do centrálního sektoru [5] :107 .
Farmakokinetiku propofolu ovlivňují různé faktory (např. pohlaví, věk, tělesná hmotnost, doprovodná onemocnění, kombinace s jinými léky). [23] [24] [25] Propofol může zpomalit vlastní clearance, čímž se sníží průtok krve játry. [26]
Americký hudebník Michael Jackson podle oficiálních údajů zemřel v roce 2009 na zástavu srdce po předávkování propofolem. S drogou ho seznámil ošetřující lékař Conrad Murray, v roce 2011 byl odsouzen za zabití pacienta. Během soudního procesu se ukázalo, že lékař porušil mnoho lékařských standardů tím, že umožnil použití propofolu bez řádného dohledu [27] [28] .
Americká komička Joan Riversová podle lékařských zpráv zemřela v nemocnici v září 2014 na zástavu dechu v důsledku chybné dvojité dávky propofolu [29] .
V Petrohradě v červnu 2017 po injekci propofolu zemřel v zubařském křesle na soukromé klinice choreograf Mariinského divadla , ctěný umělec Ruské federace Sergej Vikharev [30] .
Posmrtná pitva v takových případech ukazuje koncentraci propofolu v krvi zpravidla ve stejném rozmezí jako u žijících pacientů, kteří dostávali lék za kontrolovaných zdravotních podmínek. [31]
V americkém státě Missouri se propofol používá injekčně k vykonání rozsudků smrti. [32]