Diels-Alderova reakce (syntéza dienu) je [4+2]-cykloadiční reakce dienofilů a konjugovaných dienů za vzniku šestičlenného kruhu.
Do reakce vstupují cyklické a acyklické konjugované dieny , enyny −C=C−C≡C− nebo jejich heteroanalogy — sloučeniny s fragmenty −С=С−С=О, −С=С−С≡N. Dienofily jsou obvykle alkeny a alkyny s násobnou vazbou aktivovanou substituenty přitahujícími elektrony. Sloučeniny obsahující dvojné vazby s heteroatomem mohou také působit jako dienofily , například >С=О, >С=N−, −CN, −N=О, −S=O, −N=N− [1] .
V roce 1902 v laboratoři I. Thieleho provedl postgraduální student W. Albrecht reakci mezi cyklopentadienem a benzochinonem za účelem získání konjugovaného polyenu, ale místo očekávaného kondenzačního produktu byly získány dva diketony - produkty adiční jedné nebo dvou molekul cyklopentadienu na dvojné vazby chinonu. Struktura získaných látek nebyla stanovena a reakce se v této laboratoři dále nerozvíjela [2] .
Také průběh Diels-Alderovy reakce pozoroval v roce 1910 S. V. Lebedev (při dimerizaci isoprenu ) a v roce 1920 G. von Euler a C. Josephson (při interakci isoprenu s benzochinonem) [2] .
Systematické studium reakce mezi 1,3 - dieny a konjugovanými ketony představili Otto Diels a Kurt Alder v roce 1928 v časopise Justus Liebigs Annalen der Chemie . Autoři článku podali důkazy o obecné povaze reakce a také s jistotou poukázali na možnost jejího použití při syntéze přírodních sloučenin, přičemž uvedli [2] :
Výslovně si vyhrazujeme právo použít reakci, kterou jsme objevili, k vyřešení těchto syntetických problémů.
V letech následujících po objevu byly studovány hlavní zákonitosti reakce a byla ukázána široká oblast její použitelnosti a autorům objevu byla v roce 1950 udělena Nobelova cena za chemii [2] .
Diels-Alderova reakce je koordinovaná [4+2] -cykloadice, ke které dochází mezi 1,3 - dienem a nenasycenou sloučeninou , dienofilem. Dien typicky obsahuje elektron-donorový substituent, zatímco dienofil obsahuje elektrony přitahující skupinu. Opačná verze je méně častá, když dienophile je sloučenina obohacená o elektrony [3] .
Z hlediska teorie hraničních orbitalů lze reakci považovat za interakci nejvyššího obsazeného molekulárního orbitalu (HOMO) dienu darujícího elektrony a nejnižšího prázdného molekulárního orbitalu (LUMO) dienofilu. V případě obrácené varianty interaguje LUMO dienu a HOMO dienofilu. Z tohoto důvodu má změna substituentů v činidlech opačný účinek na průběh klasické a obrácené varianty reakce. Například klasická Diels-Alderova reakce se zrychluje se zvýšením donorové kapacity dienu, zatímco obrácená se naopak zpomaluje [3] .
K účasti na [4+2]-cykloadiční reakci má dien planární s - cis konformaci , ve které jsou obě dvojné vazby na stejné straně jednoduché vazby C–C [4] .
Jedním z nejaktivnějších dienů je cyklopentadien-1,3 , ve kterém je pevná s-cis konformace. V případě 1,3-butadienu je reakční rychlost znatelně pomalejší, protože existuje jako dva rotamery ( s-cis a s-trans ). Přechodová energie mezi těmito konformacemi je však nízká, takže butadien může být použit jako dienofil v Diels-Alderově reakci. 1-Alkyl-substituované dieny reagují různými rychlostmi v závislosti na konfiguraci dvojné vazby. E - piperylen tedy poměrně aktivně reaguje s anhydridem kyseliny maleinové , zatímco u Z - izomeru je výtěžek pouze 4 % (po 24 hodinách při 100 °C). Toto chování je vysvětleno nepříznivou s-cis- konformací pro Z - piperylen. V případě dienů, které existují ve fixní s-trans konformaci, je Diels-Alderova reakce nemožná. Například, na rozdíl od aktivního α - felandrenu , β-felandren vůbec nevstupuje do cykloadice s anhydridem kyseliny maleinové [4] .
Nejaktivnější dienofily jsou alkeny a alkyny se substituenty přitahujícími elektrony (α,β-nenasycené aldehydy , ketony , karboxylové kyseliny a jejich deriváty, vinylsulfony, nitroalkeny). S nárůstem počtu akceptorových skupin dochází ke zvýšení aktivity dienofilu. Takže při reakci s cyklopentadienem je 1,1-dikyanethylen 4,5-104krát aktivnější než akrylonitril (monokyanethylen) . Tetrakyanoethylen je ještě aktivnější, a proto se v praxi často používá jako „lapač“ molekul generovaných in situ s 1,3-dienovým fragmentem [4] .
Často se jako dienofily používají disubstituované alkeny a alkyny, například kyselina maleinová , její estery, kyselina acetylendikarboxylová , p - benzochinon a další sloučeniny. Do Diels-Alderovy reakce se také zavádějí nenasycené uhlovodíky, i když jsou mnohem méně aktivní a reagují pouze při zahřátí. K syntéze norbornenu a norbornadienu lze využít zejména reakce ethylenu a acetylenu s cyklopentadienem [4] .
Pro syntézu benzannelovaných sloučenin se jako dienofil používá dehydrobenzen , získaný in situ z o- bromfluorbenzenu působením hořčíku nebo diazotací kyseliny anthranilové [4] .
Když se do Diels-Alderovy reakce zavedou nesymetrická činidla, pozoruje se regioselektivní tvorba cykloadičních produktů. Takže při reakci 1-substituovaných dienů s nesymetrickými alkeny vznikají převážně produkty, ve kterých jsou substituenty umístěny na sousedních atomech uhlíku (takzvané " ortho " produkty), a produkty s 1,3-substitucí (" meta " produkty) se získávají v menším množství. Tento vzor je pozorován u řady substituentů v molekule dienu, stejně jako u různých dienofilů. Abychom to vysvětlili, můžeme uvažovat o rozložení nábojů v molekulách reaktantů, které vznikají působením substituentů. Podle tohoto modelu by se selektivita reakce měla zvyšovat se zvyšováním donorové schopnosti substituentu v dienu a akceptorové schopnosti substituentu v dienofilu [5] .
V reakcích 2-substituovaných dienů je obecným vzorem tvorba „ para “ produktů, což lze také vysvětlit na základě polarizace činidel [5] .
V případě disubstituovaných a polysubstituovaných dienů se situace komplikuje a reakce probíhají méně selektivně a předvídatelně [5] .
Protože Diels-Alderova reakce probíhá jako koordinovaný proces prostřednictvím cyklického přechodového stavu , je konfigurace reakčního produktu určena konfigurací výchozích reaktantů. Z ( Z )-alkenů tedy vznikají cis -produkty a z ( E ) -alkenů trans- produkty [5] . Podobný princip platí pro substituenty v polohách 1 a 4 dienu: pokud jsou konfigurace dvou dvojných vazeb dienu stejné, pak jsou tyto substituenty v součinu v poloze cis [ 6] .
Bylo pozorováno, že reakce cyklických dienů s různými dienofily produkuje hlavně jeden ze dvou možných diastereomerů s endo substituenty na dienofilu. Poměr endo - a exo - izomerů může nabývat různých hodnot (od 3:2 do 20:1). Tento vzorec se nazývá Alderovo endo -pravidlo. Endo -pravidlo je také splněno pro reakce zahrnující acyklické 1,4-disubstituované dieny. Pozorované výsledky jsou vysvětleny sekundárními orbitálními interakcemi, které vznikají, když se akceptorová skupina dienofilu přiblíží k atomům C2 a C3 dienu. Tyto interakce stabilizují přechodový stav a podporují tvorbu endo produktu [5] .
Dlouhou dobu se věřilo, že na reakci nepůsobí žádné katalyzátory , nicméně v roce 1960 se ukázalo, že reakce mezi anthracenem a anhydridem kyseliny maleinové je v přítomnosti chloridu hlinitého AlCl 3 výrazně urychlena . V přítomnosti katalyzátoru probíhá okamžitě při pokojové teplotě, zatímco v nekatalytické verzi je nutný var v xylenu (140 °C) po dobu 72 hodin. Použití katalyzátoru navíc zvyšuje regioselektivitu reakce a poměr endo- a exo - isomerů [7] .
Působení Lewisových kyselin jako katalyzátorů se vysvětluje jejich schopností tvořit komplexy s dienofily, díky čemuž klesá energie LUMO dienofilu a snižuje se rozdíl mezi energiemi interagujícího LUMO dienofilu a HOMO dienu. Tato skutečnost vede k prudkému zvýšení reakční rychlosti . Vliv katalyzátoru na selektivitu reakce je pozorován v důsledku změny hodnot orbitálních koeficientů v dienofilu a rostoucího rozdílu v síle orbitálních interakcí při realizaci alternativních přechodových stavů vedoucích k izomerním produkty [7] .
Katalytická Diels-Alderova reakce je pro své přednosti široce využívána při laboratorní syntéze různých organických sloučenin [7] .
První studie stereoselektivních variant Diels-Alderovy reakce byly založeny na použití chirálních dienofilů, zejména esterů nenasycených karboxylových kyselin s chirálními alkoholy . Současně bylo zjištěno, že reakční podmínky silně ovlivňují stereoselektivitu reakce. Například reakce mezi butadienem a (–)-dimethyl fumarátem při zahřívání probíhala s nízkou stereoselektivitou a použití katalyzátoru AlCl 3 vedlo k produktu s optickou čistotou 72–76 % [8] .
Produktivním přístupem v této oblasti bylo použití Evansovy oxazolidinové metodiky, ve které α,β-nenasycené N - acyloxazolidinony působily jako dienofily. Podle navrženého modelu tvoří tato činidla cheláty s Lewisovou kyselinou ((C 2 H 5 ) 2 AlCl), ve kterých je jedna ze stran prostorově blokována substituentem v oxazolidinonu, který určuje stereoselektivitu reakce. Kromě toho mohou být výsledné produkty rozloženy regenerací fragmentů oxazolidinonu. Tento a podobné přístupy, ve kterých dieny a dienofily obsahovaly odstranitelné pomocné chirální skupiny, byly použity při syntéze mnoha přírodních sloučenin [8] .
Později byla ukázána účinnost použití chirálních Lewisových kyselin jako asymetrických induktorů. Jedním z účinných katalyzátorů se ukázal být ( R , R )-dichlor-2-naftylcyklohexylboran. Jeho použití při reakci cyklopentadienu a methylesterů kyseliny akrylové , krotonové nebo fumarové vede k produktu s enantiomerním přebytkem 86-97 %. Rozsáhlý výzkum byl věnován použití chirálních oxazoborolidinů syntetizovaných z přírodních aminokyselin [8] .
[4+2]-cykloadiční reakce probíhají v sekundárním metabolismu různých organismů. Diels-Alderovy reakce probíhající v živé přírodě souvisí s procesy biosyntézy polyketidů , isoprenoidů , fenylpropanoidů , ale i alkaloidů a dalších produktů smíšené biosyntézy. Enzymy, které katalyzují tyto reakce, dilsalderázy, jsou buď proteiny nebo RNA . Možnost enzymatické katalýzy pro reakce tohoto typu se zdá být velmi zajímavým aspektem, protože vysoká podobnost struktury přechodného stavu a reakčního produktu ( aduktu ) naznačuje kompetitivní inhibici specifického enzymu katalyzujícího reakci. Výsledné monoklonální protilátky vykazující vysoce specifickou dilsalderázovou aktivitu jsou, jak se očekávalo, inhibovány reakčním produktem. Katalýza ribozymy je málo specifická, nezbytnou součástí aktivního ribozymu je koordinovaný ion přechodného kovu , proto se má za to, že katalýza ribonukleovou kyselinou je podobná katalýze Lewisovou kyselinou. Předpokládá se, že studium biosyntetických Diels-Alderových reakcí může vést k objevu nových mechanismů enzymatické katalýzy. Je možné, že dienová složka a dienofil vstupující do reakce jsou destabilizovány torzními deformacemi , což přispívá ke snížení aktivační energie a efektivnímu průběhu reakce za fyziologických podmínek [9] .
V současné době je o dilsalderázy velký zájem a jsou aktivně studovány.
Reakce se používá k přípravě polycyklických sloučenin, včetně steroidů . Pomocí reakce je také možné získat mnoho organochlorových pesticidů cyklodienové řady: aldrin a jeho deriváty, heptachlor , nonachlor , chlordan , mirex atd. [10] .