Beta-amyloidy ( anglicky amyloid beta , Ap) je obecný název pro několik peptidů sestávajících z asi 40 aminokyselinových zbytků a vytvořených z transmembránového proteinu - prekurzoru beta-amyloidu . Hlavní odrůdy jsou peptid se 40 aminokyselinovými zbytky (Ap40) a peptid se 42 aminokyselinovými zbytky (Ap42) [1] . Jejich role v normální fyziologii zůstává neznámá, ale bylo navrženo, že se mohou podílet na antibakteriální a antifungální obraně [2] . Peptid Aβ40 nemá žádné patogenní vlastnosti, ale peptid Aβ42 je považován za jeden z hlavních faktorů vyvolávajícíchAlzheimerova choroba a je často označována jednoduše jako amyloid beta, bez upřesnění délky aminokyselinového řetězce. V mozku pacienta s Alzheimerovou chorobou může tento peptid tvořit takzvané amyloidní plaky, které se skládají z nahromadění peptidu složeného do beta-skládání . Peptid Aβ42 může také tvořit oligomery , které spouštějí řetězové reakce amyloidního plaku a tvorby tau prostřednictvím prionového mechanismu [3] .
V těle se beta-amyloidy tvoří z prekurzoru beta-amyloidu ( anglicky amyloid precursor protein , APP), transmembránového glykoproteinu s neznámými funkcemi o délce od 695 do 770 aminokyselinových zbytků. Proteolýza APP s uvolňováním beta-amyloidu se provádí postupně beta-sekretázou a gama-sekretázou [4] . Beta-sekretáza ( β - místo amyloidového prekurzorového proteinu štěpícího enzym 1 , BACE1) štěpí řetězec aminokyselinových zbytků APP v blízkosti plazmatické membrány zevnitř. Gama-sekretáza štěpí řetězec APP v transmembránové oblasti s významnou variabilitou v místě zlomu, což vede k celé rodině peptidů s délkou řetězce 30 až 51 jednotek [5] . Uvolněné peptidy vstupují do krevní plazmy , mozkomíšního moku nebo jiných intersticiálních tekutin. V mozkomíšním moku lidí bez Alzheimerovy choroby se poměr hlavních beta-amyloidů odhaduje na přibližně 50 % Aβ40, 16 % Aβ38 a 10 % Aβ42 [6] . Funkce většiny těchto peptidů zůstávají neznámé. Nejlépe prozkoumaným peptidem je Aβ42, který je považován za jeden z klíčových patogenních faktorů při rozvoji Alzheimerovy choroby. Jeho aminokyselinová sekvence je následující [7] :
( N-konec ) DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA ( C-konec )
Beta-amyloidy jsou degradovány některými endopeptidázami . V mozku hraje nejdůležitější roli při udržování rovnováhy amyloidu-beta neprilysin , na zinku závislá metaloendopeptidáza , která ve zdravém těle ničí beta-amyloidní monomery a oligomery a kompenzuje jejich tvorbu z APP. Není však schopen ničit amyloidní plaky [8] .
Alzheimerova choroba je jedním z nejčastějších neurodegenerativních onemocnění u seniorů. V současné době neexistují léky, které by dokázaly zpomalit rozvoj onemocnění, stejně jako není úplné pochopení příčin onemocnění. V rámci nejběžnější amyloidní hypotézy se má za to, že Ap42 peptid hraje důležitou roli při spouštění nevratných změn v pacientově mozku. Tato forma je schopna tvořit oligomery a nerozpustné akumulace značného počtu monopeptidů v beta-složené struktuře, které se nazývají amyloidní plaky. V původní verzi amyloidní hypotézy, navržené na počátku 90. let 20. století Hardym a Higginsem, se předpokládalo, že amyloidní plaky způsobují patologické změny v pacientově mozku, které se projevují tvorbou neurofibrilárních spletenců , poruchou synaptického přenosu , odumíráním neuronů a výsledná demence [9] .
Podle moderních koncepcí spouští Aβ42 komplexní soubor procesů na biochemické a buněčné úrovni, které nakonec vedou k neurodegenerativním změnám v mozku [10] . Oligomery beta-amyloidu, umístěné mimo buňky, se váží na alosterický segment adrenoreceptorů typu α 2A a modulují aktivitu receptoru. Receptor nadměrně aktivuje signální dráhu zahrnující glykogensyntázovou kinázu ( GSK3β ), v důsledku čehož se fosforylovaný tau protein, prekurzor patologického tau proteinu, začíná hromadit uvnitř neuronů. K aktivaci receptoru přitom stačí malé koncentrace beta-amyloidu a z tohoto důvodu se léky zaměřené na boj proti samotným beta-amyloidům ukazují jako neúčinné. Inhibice signální dráhy GSK3β vedla k výraznému zlepšení kognitivních funkcí u myší [11] .
V roce 2015 studie britských lékařů zjistily, že existuje riziko infekce amyloidem beta iatrogenně , tedy při lékařských zákrocích, jako je operace nebo injekce . Při pitvě byly v mozkové tkáni pacientů, kteří zemřeli na Creutzfeldt-Jakobovu chorobu , nalezeny beta-amyloidní plaky. Věk a genetický profil některých z těchto pacientů vylučovaly spontánní rozvoj beta-amyloidních patologií, takže vědci s vysokou mírou pravděpodobnosti označili injekce růstového hormonu získaného z hypofýzy zesnulých lidí za příčinu amyloidního onemocnění. . Tyto injekce byly podávány především ke korekci zpomalení růstu u dětí v letech 1958 až 1985, dokud nebylo zjištěno riziko nakažení prionovými chorobami .
V roce 2018 byly zveřejněny výsledky studií potvrzujících možnost nákazy Creutzfeldt-Jakobovou chorobou , když je myším injekčně podán lidský růstový hormon „kontaminovaný“ beta-amyloidem. V experimentální skupině geneticky modifikovaných myší, u kterých byl syntetizován prekurzor lidské varianty beta-amyloidu, se v mozkových strukturách tvořily plaky, zatímco u kontrolní skupiny to nebylo pozorováno [12] .
Pokud se riziko nakažení Alzheimerovou chorobou prostřednictvím lékařských postupů považuje za významné, bude to mít za následek velké a potenciálně extrémně nákladné změny předpisů pro dekontaminaci lékařských nástrojů. Beta-amyloidy mají tendenci se „lepit“ na kovové nástroje a jejich spolehlivá dezinfekce od prionů bude vyžadovat mnohem přísnější podmínky než od bakterií a virů [13] .
Podle studií na zvířatech mohou beta-amyloidy působit jako antivirový [14] , antimykotický a antibakteriální [15] obranný mechanismus mozku. Když jsou myši infikovány herpes virem , nervové buňky začnou aktivně produkovat beta-amyloidy, které vážou virus, což způsobuje tvorbu amyloidních plaků, ale brání rozvoji encefalitidy [14] .
Hladiny rozpustného beta-amyloidu se v těle zvyšují během bdění a snižují se během spánku . Studie na myších ukázaly, že spánková deprivace urychluje akumulaci beta-amyloidu u myší mutantních pro gen pro beta-amyloidový prekurzor (APP) a akumulace beta-amyloidu u takových myší narušuje spánek [16] . Narušení rytmu spánku a bdění s věkem, vedoucí ke zvýšení koncentrace beta-amyloidu, koreluje se zhoršením kvality spánku a může být jedním z mechanismů ovlivňujících poruchy paměti při stárnutí a Alzheimerově chorobě [17] .
Pro snížení hladiny Aβ42 probíhá hledání léků, které zabraňují jeho tvorbě v mozku nebo odstraňují již vytvořené plaky v tkáních. Tyto studie se provádějí ve třech hlavních oblastech: jak zabránit tvorbě Ap42, jak odstranit již nahromaděné plaky Ap42 a jak zabránit oligomerizaci Ap42. V roce 1995 se vědcům podařilo vyvinout linii transgenních myší s mutantním lidským genem APP, v jejichž mozku se hromadily amyloidní plaky [18] . Tyto myši měly horší výkon v úkolech, které vyžadovaly zapamatování informací, a staly se modelem pro studium účinků slibných antiamyloidních léků. Dosud se však u žádného léku testovaného na myších neprokázala účinnost na člověka. Jedním z možných důvodů selhání přenosu výsledků ze studií na myších na lidi může být rozdíl v neurochemii a patofyziologii mezi myšími a lidskými neurony. V roce 2014 se skupině vědců vedených Tanzi Rudolphem a Kim Doo-yongem podařilo vytvořit trojrozměrnou kulturu lidských buněk in vitro , ve které se zrychleně reprodukují neurodegenerativní změny spojené s beta-amyloidy a také taupatie . tempo [19] . Tento počin je považován za jeden z nejslibnějších z hlediska rychlého vývoje a testování léků, které mohou zabránit rozvoji Alzheimerovy choroby u lidí, a jeho autor byl v roce 2015 zařazen do seznamu 100 nejvlivnějších lidí Time 100 [20 ] .
Strategie vývoje léků zaměřené na prevenci akumulace amyloidních plaků u Alzheimerovy choroby zahrnují snížení koncentrace amyloidogenních proteinů inhibicí nebo modulací sekretáz , zejména BACE1 , proteolýzu Aβ neprilysinem nebo katalytickými protilátkami a odstranění amyloidů imunizací [21] .