| Kyselina zoledronová | |
|---|---|
| kyselina zoledronová | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | [1-Hydroxy-2(1H-imidazol-1-yl)ethyliden]bis[fosfonová kyselina] |
| Hrubý vzorec | C5H10N2O7P2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 272,09 g / mol |
| CAS | 118072-93-8 |
| PubChem | 68740 |
| drogová banka | APRD01294 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| Pharmacol. Skupina | Korektory metabolismu kostí a chrupavek |
| ATX | M05BA08 |
| Farmakokinetika | |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | 22 % |
| Poločas rozpadu | 146 hod |
| Vylučování | Ledviny (neúplné) |
| Lékové formy | |
| Lyofilizát pro přípravu infuzního roztoku | |
| Způsoby podávání | |
| Intravenózně | |
| Ostatní jména | |
| Rezorba, Rezoscan , 99m Tc, Aklasta, Belclasta, Blaztera, Veroclast, Zoledronat-Teva, Zoledrex, Zolendronik-Rus 4, Zolerix, Zometa, Rezoclastin FS", "Rezorba" | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Kyselina zoledronová neboli zoledronát ( anglicky zoledronic acid nebo zoledronate ; německy Zoledronat ), patentovaný švýcarskou společností Novartis , je bisfosfonát se selektivním účinkem na kostní tkáň . Droga inhibuje aktivitu osteoklastů , proto se používá k léčbě osteoporózy . Neovlivňuje nepříznivě tvorbu, mineralizaci a mechanické vlastnosti kostní tkáně. Selektivní účinek na kostní tkáň je založen na vysoké afinitě k mineralizované kostní tkáni, ale přesný molekulární mechanismus, který zajišťuje inhibici aktivity osteoklastů, je stále nejasný. Má také přímé protinádorové vlastnosti a poskytuje další účinnost u kostních metastáz [1] .
Bílý krystalický prášek . Velmi dobře rozpustný v 0,1N roztoku NaOH, špatně rozpustný ve vodě (pH 0,7% roztok kyseliny zoledronové ve vodě asi 2,0) a 0,1N HCl , prakticky nerozpustný v organických rozpouštědlech .
Antiresorpční mechanismus není zcela jasný, ale bylo zjištěno, že k tomuto účinku přispívá řada faktorů. In vitro inhibuje aktivitu a indukuje apoptózu osteoklastů . Blokuje osteoklastickou resorpci mineralizované kostní a chrupavkové tkáně . Inhibuje zvýšení aktivity osteoklastů a uvolňování vápníku z kostní tkáně pod vlivem stimulačních faktorů uvolňovaných z nádorových buněk [2] .
V klinických studiích u pacientů s hyperkalcémií způsobenou maligním novotvarem bylo prokázáno, že jednorázové podání kyseliny zoledronové je doprovázeno snížením hladiny vápníku a fosforu v krvi a zvýšením vylučování vápníku a fosforu v krvi. moč . Hlavním patofyziologickým mechanismem pro rozvoj hyperkalcémie u maligních novotvarů a kostních metastáz je hyperaktivace osteoklastů vedoucí ke zvýšené kostní resorpci. Nadměrné uvolňování vápníku do krve v důsledku kostní resorpce vede k polyurii a gastrointestinálním poruchám , doprovázeným progresivní dehydratací a snížením rychlosti glomerulární filtrace. To zase vede ke zvýšení reabsorpce vápníku v ledvinách , což dále zhoršuje systémovou hyperkalcémii a vytváří začarovaný kruh. Potlačení nadměrné kostní resorpce a udržení adekvátní hydratace jsou zásadní při léčbě pacientů s hyperkalcémií spojenou s maligními novotvary (MCH).
Pacienty s HCC lze podle převažujícího patofyziologického mechanismu rozdělit do dvou skupin: pacienty s humorální hyperkalcémií a pacienty s hyperkalcémií v důsledku nádorové invaze do kostní tkáně . V případě humorální hyperkalcémie je aktivace osteoklastů a stimulace kostní resorpce prováděna faktory, jako je protein související s parathormonem produkovaný nádorovými buňkami a vstupující do systémové cirkulace. Humorální hyperkalcémie se obvykle rozvíjí u spinocelulárních malignit plic , hlavy a krku nebo nádorů urogenitálního systému , jako je karcinom ledviny nebo rakovina vaječníků . U těchto pacientů mohou kostní metastázy chybět nebo jsou minimální.
Při rozsáhlé invazi nádorových buněk do kostní tkáně produkují lokálně aktivní látky, které aktivují osteoklastickou resorpci , což také vede k rozvoji hyperkalcémie. Novotvary typicky spojené s lokálně zprostředkovanou hyperkalcémií zahrnují rakovinu prsu a mnohočetný myelom .
Celková hladina vápníku v séru pacientů s HCC nemusí odrážet závažnost hyperkalcémie v důsledku současné hypoalbuminémie. V ideálním případě je pro diagnostiku a léčbu hyperkalcemických stavů nutné stanovit hladinu ionizovaného vápníku , avšak v mnoha klinických situacích tato studie není dostupná nebo není prováděna dostatečně rychle. Proto se místo měření ionizovaného vápníku často používá albuminem korigovaný celkový vápník .
Kyselina 99m Tc-zoledronová je první komerční radiofarmakum na světě na bázi kyseliny zoledronové, určené k detekci patologických změn v kosterním systému metodami nukleární medicíny . Hlavním rozdílem od stávajících radiofarmak tohoto typu je použití bisfosfonátu poslední generace, kyseliny zoledronové, jako hlavní látky (cílového nosiče), která má maximální afinitu (ve srovnání s jinými používanými bisfosfonáty) k oblastem patologicky zvýšené kostní resorpce . včetně ložisek metastatického původu u novotvarů různé lokalizace a původu. Scintigrafie kostí s 99m Tc-zoledronovou kyselinou :
Ukázalo se, že zoledronát je schopen prodloužit termíny funkční aktivity lidských MSC snížením rychlosti akumulace poškození DNA během stárnutí těla a při léčbě pacientů podstupujících radiační terapii . Umožňuje déle zachovat schopnost MSC proliferovat a diferencovat in vitro [4] [5] . Kromě toho podávání zoledronátu před ozářením zvýšilo přežití mezenchymálních progenitorových buněk u myší. [6] .
Překvapivým „vedlejším“ účinkem léčby pacientů s osteoporózou dusíkatými bisfosfonáty , které zahrnují kyselinu zoledronovou , bylo prodloužení života snížením mortality. [7] [8] , která byla pozorována i po léčbě jednorázovou dávkou léku pouze jednou ročně. [9] Placebem kontrolovaná studie prokázala, že jednorázová dávka zoledronátu 5 mg ročně snížila mortalitu u starších pacientů se zlomeninou kyčle o 28 %. [10] Toto prodloužení života bylo potvrzeno i při pokusech na laboratorních zvířatech. [11] [5]
Geroprotektivní vlastnosti zoledronátu jsou zřejmě způsobeny tím, že inhibicí aktivity pAKT v signální dráze mTOR zvyšuje odolnost těla vůči oxidativnímu stresu změnou aktivity transkripčního faktoru dFOXO/FOXO1 ( faktor dlouhověkosti , který reguluje oxidační stres signály přes mevalonátovou dráhu ). [12] Kromě toho zoledronát snižuje akumulaci poškození DNA způsobeného rentgenovým zářením inhibicí enzymu farnesylpyrofosfátsyntázy . [6] [12]
Tato data otevírají nové možnosti ochrany MSC před vedlejšími účinky radiační terapie u pacientů s rakovinou a během kultivace MSC pro použití v regenerativní medicíně. Vzhledem k tomu, že zoledronát je již v klinické praxi používán s dobrou bezpečností, jsou objevené nové schopnosti tohoto léku snadno realizovatelné pro klinické použití [13] .
Na pozadí užívání zoledronátu se může vyvinout osteonekróza čelisti. Pravděpodobnost tohoto nežádoucího účinku může dosáhnout od 1,0 do 2,3 % po 3 letech léčby, zejména u pacientů s rakovinou, pokud byly pacientovi v průběhu léčby odstraněny zuby a nedodržoval ústní hygienu. [čtrnáct]