| Cullin | |
|---|---|
| Struktura komplexu ubikvitin ligázy cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf | |
| Identifikátory | |
| Symbol | Cullin |
| Pfam | PF00888 |
| Interpro | IPR001373 |
| PROSITE | PDOC00967 |
| SCOP | 1ldj |
| NADRODINĚ | 1ldj |
| Dostupné proteinové struktury | |
| Pfam | struktur |
| PNR | RCSB PNR ; PDBe ; PDBj |
| PDB součet | 3D model |
| Cullin neddilační doména | |
|---|---|
| Struktura komplexu ubikvitin ligázy cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf | |
| Identifikátory | |
| Symbol | Cullin_Nedd8 |
| Pfam | PF10557 |
| Interpro | IPR019559 |
| Dostupné proteinové struktury | |
| Pfam | struktur |
| PNR | RCSB PNR ; PDBe ; PDBj |
| PDB součet | 3D model |
Cullins jsou rodinou hydrofobních proteinů , které slouží jako lešení [ pro ubikvitin ligázy (E3). Zdá se, že všechna eukaryota mají culliny. V kombinaci s RING proteiny tvoří culin-RING ubiquitin ligázy (CRL), které jsou velmi rozmanité a hrají roli v mnoha buněčných procesech, například v proteolýze (ničí asi 20 % buněčných proteinů [1] ), epigenetická regulace [2 ] , práce rostlinné imunity zprostředkovaná kyselinou salicylovou [3] [4] .
Cullin-RING ubikvitin ligázy (CRL), jako je Cul1 (SCF), jsou nutné k zacílení proteinů pro ubikvitinem zprostředkovanou eliminaci; jako takové se liší složením a funkcí a regulují procesy od citlivosti na glukózu a replikace DNA až po tvorbu končetin a cirkadiánní rytmy [5] . Katalytické jádro CRL se skládá z proteinu RING a člena rodiny cullinů. Například v Cul1 se C-terminální doména Cullin homologu váže na RING protein. Zdá se, že protein RING funguje jako dokovací místo pro enzymy konjugující ubikvitin (E2S). Jiné proteiny obsahují doménu homologu cullin; tyto proteiny zahrnují APC2 , podjednotku anafáze /cyklosomového stimulačního komplexu, a PARC, cytoplazmatickou kotvu pro p53 ; jak APC2, tak PARC mají aktivitu ubikvitin ligázy. N-terminální oblast cullinů je variabilnější a používá se k interakci se specifickými adaptorovými proteiny [6] [7] [8] .
S výjimkou APC2 je každý člen rodiny cullinů modifikován Nedd8 a několik cullinů funguje v proteolýze závislé na ubikvitinu , což je proces, ve kterém proteazom 26S rozpoznává a následně degraduje cílový protein značený polyubiquitinem vázaným na K48 . řetězy . Nedd8/Rub1 je malý protein podobný ubikvitinu, u kterého bylo původně zjištěno, že je konjugován s Cdc53, Cullinovou složkou komplexu SCF (Skp1-Cdc53/Cul1 -F-box protein ) s E3 ubikvitin lyázou v Saccharomyces cerevisiae (pekařské kvasinky ). Modifikace Nedd8 se nyní ukazuje jako zásadně důležitá regulační cesta pro kontrolu buněčného cyklu a pro embryogenezi u Metazoa . Cullins jsou jedinými identifikovanými substráty pro modifikaci pomocí Nedd8. nedylace (tj. modifikace Nedd8) vede ke kovalentnímu připojení zbytku Nedd8 ke konzervovanému lysinovému zbytku cullinu [9] . Předpokládá se, že připojení Nedd8 ke Cullinovi aktivuje Cullina a činí jej nestabilním. Reverzní proces, denedylace, činí culliny stabilní a umožňuje práci E3 ubikvitin ligázy, která vyžaduje cullin. Denedylaci provádí COP9 signalosom (CSN), který má izopeptidázovou aktivitu [10] .
Lidský genom obsahuje sedm genů kódujících proteiny z rodiny cullinů [6] :
Bylo prokázáno, že Cullin-1 se podílí na vzniku rakoviny prostaty [11] . Cullin-4B má tumor-stimulační aktivitu au mnoha typů lidské rakoviny je pozorována nadměrná exprese tohoto proteinu [2] , zejména u rakoviny jater [12] . Různé kroky v Cullin-RING ubikvitin ligáze, včetně nedylace, jsou důležitými cíli pro vývoj protirakovinných léků [1] [13] .