Randomizovaná kontrolovaná studie

Randomizovaná kontrolovaná studie ( randomized kontrolovaná studie , RCT [1] ) je typem vědeckého (často lékařského) experimentu , jehož cílem je omezit určité zdroje zkreslení (například při testování účinnosti nových léčebných postupů). Toho je dosaženo náhodným rozdělením subjektů do dvou nebo více skupin, s různými postoji k nim, a poté porovnáním jejich výsledků. Jedna skupina - experimentální skupina - hodnotí intervenci, zatímco druhá - běžně označovaná jako kontrolní skupina - má zásadní rozdíl, jako je žádná intervence nebo použití placeba . Skupiny se zkoumají za podmínek návrhu studie, aby se zjistilo, jak účinná byla experimentální intervence [2] [3] . Účinnost léčby je hodnocena ve srovnání s kontrolní skupinou.

Test může být i slepý. Ve slepé zkoušce jsou informace, které by mohly ovlivnit účastníky, zadržovány, dokud není experiment dokončen. Ve slepém pokusu mohou být informace skryty před kýmkoli v experimentu, včetně testovaných subjektů, výzkumníků, techniků, datových analytiků a hodnotitelů. Dobré utajení může snížit nebo odstranit některé zdroje experimentálního zkreslení .

Randomizace (náhodnost) v rozdělení subjektů do skupin snižuje zkreslení selekce a alokační zkreslení, přičemž vyvažuje známé i neznámé měřené (prognostické) faktory při jmenování léčby [4] . Slepé testování snižuje jiné formy zaujatosti mezi experimentátorem a subjektem.

Termíny „ RCT “ ( angl.  RCT ) a „ randomized trial “ ( angl.  randomized trial ) se někdy používají zaměnitelně, ale druhý termín postrádá zmínku o kontrole, a proto může popisovat studie, které porovnávají několik studijních skupin mezi sebou v nepřítomnost kontrolní skupiny [5] .

Klasifikace

Podle designu studie

Jedním ze způsobů klasifikace RCT je návrh studie. Od nejběžnějších v lékařské literatuře po nejběžnější kategorie jsou hlavní kategorie studijních plánů RCT [6] :

Analýza 616 RCT indexovaných společností PubMed v prosinci 2006 ukázala, že 78 % byly studie paralelních skupin, 16 % zkřížené, 2 % rozdělené, 2 % seskupené a 2 % faktoriální [6] .

Referenčním designem klinických studií jsou randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené studie, ve kterých se randomizace provádí tajně a kontrolní skupina dostává placebo, které je nerozeznatelné od sledované intervence [9] [10] .

Randomizace

Mezi výhody správné randomizace u RCT patří [11] :

Randomizace pacientů k různým intervencím zahrnuje dva procesy. Prvním z nich je volba postupu randomizace pro vytvoření nepředvídatelné sekvence distribucí. Může se jednat o jednoduché náhodné rozdělení pacientů do kterékoli skupiny se stejnou pravděpodobností, může být „omezené“ nebo může být „adaptivní“. Druhým a praktičtějším problémem je utajení přidělování, které se týká přísných opatření přijatých k zajištění toho, aby skupinové přiřazení pacientů nebylo odhaleno, dokud nejsou nakonec přiřazeni do příslušných skupin. Nenáhodné „systematické“ metody skupinového přidělování, jako je střídání předmětů mezi jednou skupinou a druhou, mohou mít „neomezené možnosti manipulace“ a mohou vést k porušení utajení alokace [12] .

Bylo však obtížné nalézt empirické důkazy, že adekvátní randomizace mění výsledky ve srovnání s neadekvátní randomizací [13] .

Metodika

Ideální randomizační postup by dosáhl následujících cílů [14] :

Žádný jednotlivý randomizační postup však tyto cíle nesplňuje za všech okolností, takže výzkumníci by měli zvolit postup pro danou studii na základě jejích výhod a nevýhod.

Jednoduchá randomizace

Jedná se o běžně používaný a intuitivní postup, podobný „opakovanému hodu spravedlivou mincí“ [11] . Také známý jako angličtina.  kompletní "kompletní" nebo eng.  neomezená „neomezená“ randomizace, je odolná jak vůči selekci, tak vůči náhodným odchylkám. Jeho hlavní nevýhodou je však možnost nevyvážené velikosti skupin u malých RCT. Proto se doporučuje pouze pro RCT s více než 200 subjekty [18] .

Omezená randomizace

K vyvážení velikosti skupin u menších RCT se doporučuje určitá forma „omezené“ randomizace [18] . Hlavní typy omezené randomizace používané v RCT jsou:

  • Randomizace bloků s permutacemi  Permuted-block randomization nebo randomization blocking eng.  blokovaná randomizace : Jsou specifikovány „velikost bloku“ a „distribuční faktor“ (počet subjektů v jedné skupině ve srovnání s jinou skupinou) a subjekty jsou náhodně alokovány v každém bloku [12] . Například velikost bloku 6 a alokační poměr 2:1 by vedly k náhodnému přidělení 4 subjektů do jedné skupiny a 2 do druhé. Tento typ randomizace může být kombinován s „stratifikovanou randomizací“, jako je soustředěná v multicentrické studii, aby „zajistila dobrou rovnováhu charakteristik účastníků v každé skupině“ [4] . Speciálním případem randomizace permutačních bloků je náhodné rozdělení, kdy je celý vzorek považován za jeden blok [12] . Hlavní nevýhodou randomizace permutovaných bloků je to, že i když jsou velikosti bloků velké a náhodně se mění, může postup vést k výběrovému zkreslení [14] . Další nevýhodou je, že pro „správnou“ analýzu dat z permutačně randomizovaných bloků RCT je nutná bloková stratifikace [18] .
  • Adaptivní randomizační metody s vychýlenými mincemi .  Adaptivní biased-coin randomization (z nichž nejznámějším typem je urnová  randomizace ): V těchto relativně neobvyklých metodách se pravděpodobnost přiřazení ke skupině snižuje, pokud je skupina zastoupena nadměrně, a zvyšuje se, pokud je skupina nedostatečně zastoupena [12] . Předpokládá se, že tyto metody jsou méně ovlivněny výběrovým zkreslením než randomizace pomocí permutačního boxu [18] .

Skrytí distribuce

U RCT je důležité zatajení alokace (definované jako „postup na ochranu procesu randomizace tak, aby léčba, která má být podána, nebyla známa před zařazením pacienta do studie“) [19] . V praxi mají kliničtí zkoušející v RCT často potíže se zachováním nestrannosti. Existuje mnoho příběhů o výzkumných pracovníkech, kteří drželi zapečetěné obálky u pouličních lamp nebo prohledávali kanceláře, aby určili skupinové úkoly a diktovali úkol svému dalšímu pacientovi [12] . Tato praxe zavádí zkreslení výběru a faktory, které interferují s randomizací, což může vést ke zkresleným výsledkům studie [12] . Vhodné utajení přidělení by mělo povzbudit pacienty a zkoušející, aby určili přidělení léčby po zahájení studie a po jejím skončení. Vedlejší účinky nebo nežádoucí příhody související s léčbou mohou být dostatečně specifické, aby odhalily distribuci mezi zkoušejícími nebo pacienty, čímž zavádějí zkreslení nebo ovlivňují jakékoli subjektivní parametry shromážděné zkoušejícími nebo požadované od subjektů.

Některé standardní metody ukrývání zahrnují sekvenčně číslované, neprůhledné, zatavené obálky, sekvenčně číslované nádoby, farmaceuticky řízenou randomizaci a centrální randomizaci [12] . Doporučuje se, aby metody maskování distribuce byly zahrnuty do protokolu RCT a metody maskování distribuce byly podrobně uvedeny v publikaci výsledků RCT; studie z roku 2005 však zjistila, že většina RCT má maskování alokace skryté ve svých protokolech nebo ve svých publikacích nebo v obou [20] . Na druhou stranu studie 146 metaanalýz provedená v roce 2008 dospěla k závěru, že výsledky RCT s neadekvátním nebo nezřetelným zatajením alokace měly tendenci být pozitivní pouze tehdy, pokud byly výsledky RCT spíše subjektivní než objektivní [21] .

Velikosti vzorků

Počet léčených skupin (subjektů nebo skupin subjektů) přiřazených ke kontrolním a léčebným skupinám ovlivňuje spolehlivost RCT. Je-li účinek léčby malý, počet léčebných jednotek v kterékoli skupině nemusí být dostatečný k zamítnutí nulové hypotézy [Poznámka 1] v příslušném statistickém testu . Neodmítnutí nulové hypotézy by znamenalo, že léčba nevykázala statisticky významný výsledek u experimentální skupiny v tomto testu. Ale jak se velikost vzorku zvětšuje, stejná RCT může vykazovat významný léčebný účinek, i když je účinek malý [22] .

Slepá metoda

RCT mohou být zaslepeny (také nazývané „maskované“) „postupy, které brání účastníkům studie, pečovatelům nebo hodnotitelům vědět, jaká intervence byla přijata“ [21] . Na rozdíl od alokačního utajení je zaslepení u RCT někdy nevhodné nebo nemožné; například pokud RCT zahrnuje léčbu, která vyžaduje aktivní účast pacienta (jako je fyzikální terapie), intervence nemůže být před účastníkem skryta.

Tradičně jsou slepé randomizované klinické studie klasifikovány jako „jednoslepé“, „dvojitě zaslepené“ nebo „triple-slepé“; v letech 2001 a 2006 však dvě studie ukázaly, že tyto termíny mají pro různé lidi různé významy [23] [24] . Prohlášení CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) z roku 2010 uvádí, že autoři a redaktoři by neměli používat termíny „jednoslepý“, „dvojitě slepý“ a „trojitý slepý“; místo toho by zprávy o zaslepených RCT měly diskutovat „Pokud se to stane, kdo byl zaslepen poté, co byl přidělen k intervenci (např. účastníci, poskytovatelé zdravotní péče, hodnotitelé) a jak.“ [4] .

Autorita

Systematický přehled randomizovaných kontrolovaných studií minimalizuje zkreslení a je nejspolehlivějším způsobem interpretace kauzálních vztahů [25] .

Autorita Datový typ
1a (vyšší) Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) [25]
1b (vysoká) Alespoň jeden RCT [25]
2a Alespoň jedna dobře provedená kontrolovaná studie bez randomizace [25]
2b Alespoň jedna dobře provedená kvaziexperimentální studie [25]
3 Dobře provedené neexperimentální studie: komparativní, korelační nebo případová kontrola [26]
4 (nízká) Odborný konsensuální názor nebo klinické zkušenosti uznávané autority [26] [25]

Historie

Od poloviny 20. století se provádějí randomizované kontrolované studie. Jsou základem medicíny založené na důkazech . Při analýze výsledků RCT se ke stanovení vědecké platnosti zjištění používají statistické metody. RCT jsou optimální pro hodnocení účinnosti léčby a mají nízký potenciál pro zkreslení . Nevýhodou RCT je složitost implementace a nemožnost rozšířit výsledky na některé populace [2] .

Poznámky

  1. ↑ A. M. Raushanova. RCT JE „ZLATÝ STANDARD“ V LÉKAŘSKÉM VÝZKUMU . Kazašská národní lékařská univerzita pojmenovaná po. S. D. Asfendiyarová (2013). - Randomizovaná kontrolovaná studie. Získáno 4. prosince 2019. Archivováno z originálu dne 31. července 2013.
  2. ↑ 1 2 Petrov V.I., Nedogoda S.V. Medicína založená na důkazech: Průvodce studiem. - 2012. - 144 s.
  3. ↑ Randomizovaná kontrolovaná studie . National Institute for Health and Care Excellence, Londýn, Velká Británie (2019). Staženo 3. června 2019. Archivováno z originálu dne 24. září 2019.
  4. ↑ 1 2 3 Moher D., Hopewell S., Schulz KF, Montori V., Gøtzsche PC, Devereaux PJ, Elbourne D., Egger M., Altman DG CONSORT 2010 vysvětlení a zpracování: aktualizované pokyny pro hlášení paralelních skupinových randomizovaných studií  ( anglicky)  // Br Med J  : journal. - 2010. - Sv. 340 . — S. 869 . - doi : 10.1136/bmj.c869 . — PMID 20332511 .
  5. ↑ Ranjith G. Interferon-α-indukovaná deprese: když randomizovaná studie není randomizovaná kontrolovaná studie  //  Psychother Psychosom : deník. - 2005. - Sv. 74 , č. 6 . — S. 387; odpověď autora 387-8 . doi : 10.1159 / 000087787 . — PMID 16244516 .
  6. ↑ 1 2 Hopewell S., Dutton S., Yu LM, Chan AW, Altman DG Kvalita zpráv z randomizovaných studií v letech 2000 a 2006: srovnávací studie článků indexovaných v PubMed  // BMJ  :  journal. - 2010. - Sv. 340 . — P. c723 . - doi : 10.1136/bmj.c723 . — PMID 20332510 .
  7. ↑ Jones, Byron; Kenward, Michael G. Design and Analysis of Cross-Over Trials  (neurčité) . - Druhý. — London: Chapman and Hall, 2003.
  8. ↑ Vonesh, Edward F.; Chinchilli, Vernon G. Crossover Experiments // Lineární a nelineární modely pro analýzu opakovaných měření  (anglicky) . - London: Chapman and Hall, 1997. - S. 111-202.
  9. ↑ Melikhov O. G. Klinický výzkum. — M .: Atmosfera, 2003. — 200 s. - ISBN 5-902123-06-2 .
  10. ↑ Randomizovaná kontrolovaná studie . Medspecial.ru. Získáno 30. 8. 2016. Archivováno z originálu 16. 9. 2016.
  11. ↑ 1 2 3 Schulz KF, Grimes DA Generování alokačních sekvencí v randomizovaných studiích: náhoda, ne volba  //  The Lancet  : journal. - Elsevier , 2002. - Sv. 359 , č.p. 9305 . - str. 515-519 . - doi : 10.1016/S0140-6736(02)07683-3 . — PMID 11853818 .
  12. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Schulz KF, Grimes DA Utajování alokace v randomizovaných studiích: obrana proti dešifrování  //  The Lancet  : journal. - Elsevier , 2002. - Sv. 359 , č.p. 9306 . - S. 614-618 . - doi : 10.1016/S0140-6736(02)07750-4 . — PMID 11867132 .
  13. ↑ Howick J., Mebius A. Hledání ospravedlnění pro paradox nepředvídatelnosti  //  Trials : journal. - 2014. - Sv. 15 . — S. 480 . - doi : 10.1186/1745-6215-15-480 . — PMID 25490908 .
  14. ↑ 1 2 Lachin JM Statistické vlastnosti randomizace v klinických studiích  //  Kontrolované klinické studie : deník. - 1988. - Sv. 9 , č. 4 . - str. 289-311 . - doi : 10.1016/0197-2456(88)90045-1 . — PMID 3060315 .
  15. ↑ Rosenberger, James STAT 503 - Design of Experiments (odkaz není k dispozici) . Pennsylvania State University. Získáno 24. září 2012. Archivováno z originálu 12. června 2013. 
  16. ↑ Avins, A L. "Může být nerovný spravedlivější? Etika, přidělování subjektů a randomizované klinické studie"  //  J Med Ethics : deník. - 1998. - Sv. 24 , č. 6 . - str. 401-408 . doi : 10.1136 / jme.24.6.401 . — PMID 9873981 .
  17. ↑ Buyse ME Analýza výsledků klinických studií: několik komentářů k analýzám podskupin   // Kontrolované klinické studie : deník. - 1989. - Sv. 10 , č. 4 Dod . - S. 187S-194S . - doi : 10.1016/0197-2456(89)90057-3 . — PMID 2605967 .
  18. ↑ 1 2 3 4 Lachin JM, Matts JP, Wei LJ Randomizace v klinických studiích: závěry a doporučení   // Kontrolované klinické studie : deník. - 1988. - Sv. 9 , č. 4 . - str. 365-374 . - doi : 10.1016/0197-2456(88)90049-9 . — PMID 3203526 .
  19. ↑ Forder PM, Gebski VJ, Keech AC Alokační skrývání a zaslepení: když nevědomost je blažeností  //  Med J Aust : deník. - 2005. - Sv. 182 , č.p. 2 . - S. 87-9 . — PMID 15651970 .
  20. ↑ Pildal J., Chan AW, Hróbjartsson A., Forfang E., Altman DG, Gøtzsche PC Srovnání popisů zatajování alokace v protokolech zkoušek a publikovaných zprávách: kohortová studie  // BMJ  :  časopis. - 2005. - Sv. 330 , č.p. 7499 . — S. 1049 . - doi : 10.1136/bmj.38414.422650.8F . — PMID 15817527 .
  21. ↑ 1 2 Wood L., Egger M., Gluud LL, Schulz KF, Jüni P., Altman DG, Gluud C., Martin RM, Wood AJ, Sterne JA Empirické důkazy zkreslení v odhadech účinku léčby v kontrolovaných studiích s různými intervencemi a výsledky: metaepidemiologická studie  (anglicky)  // BMJ  : journal. - 2008. - Sv. 336 , č.p. 7644 . - S. 601-605 . - doi : 10.1136/bmj.39465.451748.AD . — PMID 18316340 .
  22. ↑ Glennerster, Rachel; Kudzai Takavarasha. Spouštění randomizovaných hodnocení: praktický  průvodce . — Princeton: Princeton University Press , 2013. — ISBN 9780691159249 .
  23. ↑ Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, Quan H., Lacchetti C., Montori VM, Bhandari M., Guyatt GH Lékařské interpretace a učebnicové definice oslepující terminologie v randomizovaných kontrolovaných studiích  // JAMA  :  journal. - 2001. - Sv. 285 , č.p. 15 . - S. 2000-2003 . - doi : 10.1001/jama.285.15.2000 . — PMID 11308438 .
  24. ↑ Haahr MT, Hróbjartsson A. Kdo je zaslepen v randomizovaných klinických studiích? Studie 200 studií a průzkum autorů  //  Clin Trials : deník. - 2006. - Sv. 3 , ne. 4 . - S. 360-365 . - doi : 10.1177/1740774506069153 . — PMID 17060210 .
  25. ↑ 1 2 3 4 5 6 Nejlepší důkaz  . Encyklopedie Britannica . Staženo 4. prosince 2019. Archivováno z originálu dne 5. prosince 2019.
  26. ↑ 1 2 Úrovně důkazů a stupně klinických doporučení . Ruská společnost onkurologů. (2010). Datum přístupu: 4. prosince 2019. Archivováno z originálu 4. prosince 2019.
  1. ↑ Mírná odchylka, která je pravděpodobně způsobena náhodou
  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie