ATR (biologie)

Serin/threonin protein kináza ATR
Identifikátory
SymbolATR  ; FCTCS; FRP1; MEC1; SCKL; SCKL1
Externí IDOMIM:  601215 HomoloGene :  96916 IUPHAR : ChEMBL : 5024 GeneCards : ATR Gene
EC číslo2.7.11.1
ortology
PohledČlověkMyš
Entrez545245 000
SouborENSG00000175054ENSMUSG00000032409
UniProtQ13535Q9JKK8
RefSeq (mRNA)NM_001184NM_019864
RefSeq (protein)NP_001175NP_063917
Locus (UCSC)Chr 3:
142,17 - 142,3 Mb		Chr 9:
95,86 – 95,95 Mb
Hledejte v PubMed[jeden][2]

Serin/threonin proteinkináza ATR , také známá jako ataxia telangiectasia a Rad3-related protein (ATR) nebo FRAP-related protein 1 (FRP1), je enzym kódovaný v lidském těle genem ATR . [1] [2] ATR patří do rodiny kinázových proteinů příbuzných fosfatidylinositol 3-kináze.

Funkce

ATR je serin / threonin - specifická proteinkináza , která monitoruje poškození DNA, a pokud je detekována, aktivuje kontrolní bod zastavení buněčného cyklu . [3] ATR se aktivuje v přítomnosti jednořetězcové DNA , která je meziproduktem při opravě nukleotidové excize a při opravě poškození DNA homologní rekombinací . Jednovláknová DNA se také objeví, když je replikační vidlice zastavena . ATR funguje ve spojení s proteinem zvaným ATRIP, který rozpoznává jednovláknovou DNA potaženou replikativním proteinem A. [4] Po aktivaci ATR fosforyluje Chk1 , čímž spouští kaskádu transdukčních signálů , které vedou k zastavení buněčného cyklu . Kromě toho může ATR také pracovat s nerušenou replikací DNA . [5]

ATR souvisí s jinou kinázou  , ATM , která je aktivována zlomem dvouřetězcového DNA nebo narušením chromatinu . [6]

Klinický význam

Mutace v ATR jsou příčinou Seckelova syndromu ( angl.  Seckel syndrom ), vzácného dědičného onemocnění, které je svými projevy podobné jinému syndromu - ataxia telangiectasia, který je výsledkem mutací v genu ATM. [7]

Inhibitory ATR/Chk1 mohou zesílit účinek zesíťovacích činidel DNA, které se často používají při chemoterapii rakoviny. První klinické studie s inhibitory ATR byly zahájeny v roce 2014 dvěma farmaceutickými společnostmi: AstraZeneca (pro léčbu chronické lymfocytární leukémie, prolymfocytární leukémie nebo B-buněčného lymfomu) a Vertex Pharmaceuticals (pro léčbu solidních nádorů). [osm]

Interakce

ATR spolupracuje s:

Poznámky

  1. ↑ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL cDNA klonování a genové mapování kandidátního proteinu kontrolního bodu lidského buněčného cyklu  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1996. - Duben ( roč. 93 , č. 7 ). - S. 2850-2855 . - doi : 10.1073/pnas.93.7.2850 . — PMID 8610130 .
  2. ↑ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G., Keegan KS, DeMaggio A., Ford JC, Hoekstra M., Carr AM The Schizosaccharomyces pombe rad3 kontrolní gen  // EMBO  J. : deník. - 1996. - prosinec ( roč. 15 , č. 23 ). - S. 6641-6651 . — PMID 8978690 .
  3. ↑ Sancar A., ​​​​Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Molekulární mechanismy opravy savčí DNA a kontrolní body poškození DNA   // Annu . Rev. Biochem. : deník. - 2004. - Sv. 73 , č. 1 . - str. 39-85 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723 . — PMID 15189136 .
  4. ↑ Zou L., Elledge SJ Snímání poškození DNA pomocí rozpoznávání RPA-ssDNA komplexů ATRIP  //  Science : journal. - 2003. - Červen ( roč. 300 , č. 5625 ). - S. 1542-1548 . - doi : 10.1126/science.1083430 . — PMID 12791985 .
  5. ↑ Brown EJ, Baltimore D. Esenciální a postradatelné role ATR při zastavení buněčného cyklu a udržování genomu  // Genes Dev  .  : deník. - 2003. - březen ( roč. 17 , č. 5 ). - S. 615-628 . - doi : 10.1101/gad.1067403 . — PMID 12629044 .
  6. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB Poškození DNA aktivuje ATM prostřednictvím intermolekulární autofosforylace a disociace dimerů  //  Nature: journal. - 2003. - Leden ( roč. 421 , č. 6922 ). - str. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
  7. ↑ O'Driscoll M., Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA Sestřihová mutace ovlivňující expresi ataxie-telangiektázie a proteinu souvisejícího s Rad3 (ATR) má za následek Seckelův syndrom   // Nat . Genet.  : deník. - 2003. - Duben ( roč. 33 , č. 4 ). - S. 497-501 . - doi : 10.1038/ng1129 . — PMID 12640452 .
  8. ↑ Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques SA, Koolmeister T., Helleday T. Chemické strategie pro vývoj inhibitorů ATR  //  Expert Rev Mol Med. : deník. - 2014. - Květen ( roč. 16 , č. e10 ). - doi : 10.1017/ehm.2014.10 . — PMID 24810715 .
  9. ↑ 1 2 3 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Substrátové specifičnosti a identifikace předpokládaných substrátů členů rodiny kináz ATM  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 1999. - prosinec ( roč. 274 , č. 53 ). - str. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  10. ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Funkční interakce mezi BRCA1 a kontrolní kinázou ATR během genotoxického stresu  // Genes Dev  .  : deník. - 2000. - prosinec ( roč. 14 , č. 23 ). - S. 2989-3002 . - doi : 10.1101/gad.851000 . — PMID 11114888 .
  11. ↑ Chen J. Protein související s ataxií telangiektázie se účastní fosforylace BRCA1 po poškození deoxyribonukleovou kyselinou  // Cancer Res  . : deník. - 2000. - září ( roč. 60 , č. 18 ). - S. 5037-5039 . — PMID 11016625 .
  12. ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutovaná (ATM) kináza a ATM a Rad3 související kináza zprostředkovávají fosforylaci Brca1 na odlišných a překrývajících se místech. Hodnocení in vivo pomocí fosfo-specifických protilátek  (anglicky)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 2001. - Květen ( roč. 276 , č. 20 ). - S. 17276-17280 . - doi : 10.1074/jbc.M011681200 . — PMID 11278964 .
  13. ↑ 1 2 Schmidt DR, Schreiber SL Molekulární asociace mezi ATR a dvěma složkami nukleozomového remodelačního a deacetylačního komplexu, HDAC2 a CHD4  //  Biochemistry: journal. - 1999. - Listopad ( roč. 38 , č. 44 ). - S. 14711-14717 . - doi : 10.1021/bi991614n . — PMID 10545197 .
  14. ↑ Wang Y., Qin J. MSH2 a ATR tvoří signální modul a regulují dvě větve reakce poškození na metylaci DNA  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2003. - prosinec ( roč. 100 , č. 26 ). - S. 15387-15392 . - doi : 10.1073/pnas.2536810100 . — PMID 14657349 .
  15. ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK Komplexy BRCA1-BARD1 jsou vyžadovány pro fosforylaci p53Ser-15 a zástavu G1/S po poškození DNA vyvolaném ionizujícím zářením  .)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 2004. - Červenec ( roč. 279 , č. 30 ). - str. 31251-31258 . - doi : 10.1074/jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
  16. ↑ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR  / responsesATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress - 2001. - Červen ( roč. 411 , č. 6840 ). - str. 969-974 . - doi : 10.1038/35082110 . — PMID 11418864 .
  17. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb váže a reguluje kinázu mTOR   // Curr . Biol.  : deník. - 2005. - Duben ( roč. 15 , č. 8 ). - str. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .

Literatura