GPCR

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 14. prosince 2020; kontroly vyžadují 9 úprav .

Receptory spojené s G - proteinem , GPCR , také známé jako sedmišroubovicové receptory nebo hadovité receptory [1] , tvoří velkou rodinu transmembránových receptorů .  GPCR působí jako aktivátory intracelulárních signálních transdukčních drah , což nakonec vede k buněčné odpovědi. Receptory této rodiny se nacházejí pouze v eukaryotických buňkách : v kvasinkách , rostlinách , choanoflagelátech [2] a zvířatech . Endogenní ligandy - agonisté receptory, které se vážou na tyto receptory a aktivují je, zahrnují hormony , neurotransmitery , fotosenzitivní látky, odoranty , feromony a velikostně se pohybují od malých molekul a peptidů po proteiny. Porušení funkce GPCR vede ke vzniku mnoha různých onemocnění a samotné receptory jsou cílem až 40 % vyráběných léků [3] . Přesná velikost nadrodiny GPCR není známa, ale ze sekvenování genomu bylo předpovězeno téměř 800 různých lidských genů (nebo asi 4 % celého genomu kódujícího proteiny) [4] . Navzdory četným schématům bylo navrženo rozdělit nadrodinu do tří hlavních tříd (a, b a c).

Klasifikace

Rodina GPCR je rozdělena do 6 tříd na základě homologie jejich aminokyselinové sekvence a funkční podobnosti [5] [6] [7] [8] :

Třída A je zdaleka největší, proto se dále dělí na 19 podtříd (A1-A19). Tvoří asi 85 % genů GPCR . Předpokládá se, že více než polovina receptorů v této třídě kóduje čichové receptory, zatímco zbývajících 15 % kóduje receptory endogenních sloučenin [9] . Kromě toho byl nedávno navržen alternativní klasifikační systém (GRAFS) [4] .

Lidský genom kóduje asi 350 receptorů spřažených s G proteinem, které vážou hormony, růstové faktory a další endogenní ligandy. Funkce asi 150 receptorů nalezených v lidském genomu zůstává nejasná.

Fyziologická role

Receptory spřažené s G proteinem se účastní široké škály fyziologických procesů. Zde jsou nějaké příklady:

  1. vidění : Opsiny používají fotoizomerizační reakci k přeměně elektromagnetického záření na buněčné signály. Rhodopsin například pro tento účel používá konverzi 11-cis- retinalu na all-trans- retinal;
  2. čich : čichové epiteliální receptory vážou pachové látky (čichové receptory) a feromony (vomeronazální receptory);
  3. regulace chování a nálady: Receptory v mozku savců vážou několik různých neurotransmiterů , včetně serotoninu , dopaminu , kyseliny gama-aminomáselné (GABA) a glutamátu ;
  4. regulace aktivity imunitního systému a zánětu : chemokinové receptory vážou ligandy, které provádějí mezibuněčnou komunikaci v imunitním systému; receptory, jako je histaminový receptor , vážou zánětlivé mediátory a zapojují určité typy buněk do zánětlivého procesu;
  5. Fungování autonomního nervového systému: Sympatický i parasympatický nervový systém jsou regulovány receptory spřaženými s G proteinem, které jsou odpovědné za mnoho automatických tělesných funkcí, jako je udržování krevního tlaku , srdeční frekvence a trávicích procesů.

Struktura receptoru

Rodina receptorů spřažených s G proteinem je rodina integrálních membránových proteinů, které obsahují sedm membrán překlenujících domén (transmembránové šroubovice). Extracelulární část se skládá ze smyček, které kromě jiných zbytků obsahují dva vysoce konzervované cysteinové zbytky , které tvoří disulfidovou vazbu, která stabilizuje strukturu receptoru.

Rané strukturální modely GPCR byly založeny na jejich některých podobnostech s bakteriorhodopsinem , jehož struktura byla určena jak elektronovou difrakcí ( PDB 2BRD , 1AT9 ) [10] [11] , tak rentgenovou difrakcí ( 1AP9 ) [12] . V roce 2000 byla získána struktura prvního savčího GPCR, bovinního rodopsinu ( 1F88 ) [13] . Ukázalo se, že ačkoliv je zachován hlavní znak – sedm transmembránových šroubovic – jejich relativní uspořádání se výrazně liší od uspořádání u bakteriorhodopsinu . V roce 2007 byla poprvé získána struktura lidského GPCR, β 2 -adrenergního receptoru ( 2R4R , 2R4S ) [14] ( 2RH1 ) [15] [16] . Ukázalo se, že struktura tohoto receptoru je z hlediska vzájemného uspořádání šroubovic velmi podobná struktuře bovinního zrakového rodopsinu. Konformace druhé extracelulární smyčky se však v těchto strukturách radikálně liší. A protože tato smyčka je „víčko“, které shora uzavírá vazebné místo pro ligand, rozdíly v její konformaci zdůrazňují obtíže při vytváření modelů receptorů spřažených s G-proteinem založených pouze na struktuře vizuálního rodopsinu.

V roce 2008 byla získána struktura opsinu purifikovaného z rodopsinu s rozlišením 2,5 angstromu .

Mechanismus

Receptory spojené s G-proteinem jsou aktivovány vnějším signálem ve formě ligandu. To vytváří konformační změnu v receptoru způsobující aktivaci G-proteinu . Další účinek závisí na typu G-proteinu.

Ligandová vazba

Rodina GPCR zahrnuje senzorické receptory (reagující například na molekuly světla nebo zápachu ); adenosin , bombesin , bradykinin , endotelin , kyselina y-aminomáselná ( GABA ), hepatocytový růstový faktor, melanokortiny, neuropeptid Y, opioidní peptidy, opsiny , somatostatin , tachykininy a vasopresin ; biogenní aminy (jako je dopamin , epinefrin , norepinefrin , histamin , glutamát , glukagon , acetylcholin a serotonin ); chemokiny ; lipidové mediátory zánětu (např. prostaglandiny , tromboxany, prostacykliny, leukocytární aktivační faktor a leukotrieny); a peptidové hormony (např. kalcitonin , C5a anafylotoxin , folikuly stimulující hormon ( FSH ), gonadoliberin , neurokinin , thyroliberin a oxytocin ). Existuje také GPCR, ligandy a stimuly, pro které dosud nebyly stanoveny, se nazývají orphan receptory, nebo orphan receptors (orphan receptors).

Zatímco u jiných typů studovaných receptorů se ligandy vážou na vnější stranu membrány, ligandy GPCR se typicky vážou v transmembránové doméně.

Konformační změny

Přenos signálu receptorem přes membránu není dosud plně objasněn. Je známo, že neaktivní G-protein je spojen s receptorem v jeho neaktivním stavu. Jakmile je ligand rozpoznán, receptor změní konformaci a tím mechanicky aktivuje G protein, který se z receptoru disociuje. Receptor nyní může buď aktivovat další G protein, nebo se přepnout zpět do svého neaktivního stavu. Ačkoli se jedná o příliš zjednodušené reprezentace, jsou dostatečné k popisu hlavních událostí.

Předpokládá se, že molekula receptoru existuje v konformační rovnováze mezi aktivním a neaktivním stavem [17] . Vazba ligandu může posunout rovnováhu směrem k aktivnímu stavu [18] . Existují tři typy ligandů: agonisté posouvají tuto rovnováhu směrem k aktivnímu stavu; reverzní agonisté  - směrem k neaktivnímu stavu; a neutrální antagonisté neovlivňují rovnováhu. V současnosti však ještě není přesně známo, jak se od sebe aktivní a neaktivní stavy liší.

Aktivace G-proteinu

Pokud se receptor v aktivním stavu setká s G-proteinem, může jej aktivovat. Aktivované G proteiny jsou spojeny s GTP .

Další přenos signálu závisí na typu G-proteinu. Enzym adenylátcykláza je jedním z buněčných proteinů, které mohou být regulovány G proteinem, konkrétně jeho aktivovanou podjednotkou Gs . Aktivace adenylátcyklázy začíná, když se naváže na aktivovanou podjednotku G proteinu a končí, když G protein hydrolyzuje GTP a vrací se do stavu vázaného na GDP , ve kterém jsou všechny jeho podjednotky spojeny do jediné molekuly s kvartérní strukturou.

Nařízení

Receptory spojené s G proteinem ztrácejí svou citlivost po delší expozici svým ligandům. Existují dvě formy ztráty citlivosti (desenzibilizace): 1) homologní, při které je snížen počet aktivovaných receptorů; a 2) heterologní, ve kterých aktivovaný receptor způsobuje snížení počtu jiných typů receptorů. Klíčovou reakcí takového snížení počtu receptorů je fosforylace intracelulární (nebo ekvivalentně cytoplazmatické ) domény receptoru proteinkinázami .

Fosforylace cAMP-dependentními proteinkinázami

cAMP-dependentní kinázy ( proteinkináza A ) jsou aktivovány řetězcem signálů z G-proteinu (který byl aktivován receptorem) prostřednictvím adenylátcyklázy a cAMP . Mechanismem zpětné vazby tyto aktivované kinázy fosforylují receptor. Čím déle zůstává receptor aktivní, tím více kináz je aktivováno, tím více receptorů je fosforylováno.

Fosforylace kinázami GRK

Receptorové kinázy spojené s G-proteinem ( GRK kinázy ) jsou proteinové kinázy, které fosforylují pouze aktivní receptory spojené s G-proteinem.

Fosforylace receptoru může mít následující důsledky:

  1. Translokace : Receptor je spolu s částí membrány, která jej obklopuje, přijat do buňky, kde je defosforylován při kyselých hodnotách uvnitř vezikul média [19] a vrácen zpět. Tento mechanismus se používá k regulaci dlouhodobé expozice např. hormonům, což umožňuje návrat citlivosti (resensitizaci) po její ztrátě. V opačném případě může receptor podléhat lysozomálnímu štěpení nebo zůstat internalizovaný, přičemž se podle očekávání účastní iniciace signálů, jejichž povaha závisí na intracelulárním umístění internalizovaného vezikula [20] .
  2. Vazba arestinu : Fosforylovaný receptor se může vázat na molekuly arestinu , což mu zabrání ve vazbě (a aktivaci) G proteinů, čímž se receptor na krátkou dobu účinně vypne. Tento mechanismus se používá například v rodopsinu buněk sítnice ke kompenzaci expozice jasnému světlu.

Oligomerizace receptoru

Obecně se uznává, že receptory spojené s G proteinem mohou tvořit homo- a/nebo heterodimery a možná i složitější oligomerní struktury. V současné době probíhá výzkum oligomerizace GPCR .

Rostliny

Receptorem spřaženým s G proteinem pro fytohormon ( kyselina abscisová ) je GCR2, který byl identifikován u Arabidopsis thaliana . Dalším pravděpodobným receptorem je GCR1, ale ligand pro něj dosud nebyl objeven [21] .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ Adenosinové receptory: příběh o velkém podvodu Archivováno 29. ledna 2021 na Wayback Machine // Článek v časopise Nature č. 1 z roku 2020 . G. Kurakin. Elektronická verze na " Elements.ru ".
  2. ↑ King N., Hittinger CT, Carroll SB Evoluce klíčových buněčných signalizačních a adhezních proteinových rodin předchází živočišný původ  //  Science : journal. - 2003. - Sv. 301 , č.p. 5631 . - str. 361-363 . - doi : 10.1126/science.1083853 . — PMID 12869759 .  (Angličtina)
  3. ↑ Filmore, David. Je to svět GPCR  (neopr.)  // Modern Drug Discovery. - American Chemical Society, 2004. - T. 2004 , č. listopad . - S. 24-28 . Archivováno z originálu 8. září 2018.  (Angličtina)
  4. ↑ 1 2 Bjarnadottir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H., Fredriksson R., Schioth HB Komplexní repertoár a fylogenetická analýza receptorů spřažených s G proteinem u lidí a myší  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 2006. - Vol. 88 , č. 3 . - str. 263-273 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2006.04.001 . — PMID 16753280 .  (Angličtina)
  5. ↑ Attwood TK, Findlay JB Fingerprinting G-protein-coupled receptors  (neopr.)  // Protein Eng. - 1994. - T. 7 , č. 2 . - S. 195-203 . doi : 10.1093 / protein/7.2.195 . — PMID 8170923 . Archivováno z originálu 12. října 2007.  (Angličtina)
  6. ↑ Kolakowski L.F. Jr. GCRDb: a G-protein-coupled receptor database  (neopr.)  // Receptors Channels. - 1994. - T. 2 , č. 1 . - S. 1-7 . — PMID 8081729 .  (Angličtina)
  7. ↑ Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP, Spedding M., Harmar AJ International Union of Pharmacology. XLVI. Seznam receptorů spřažených s G proteinem  //  Pharmacol Rev : deník. - 2005. - Sv. 57 , č. 2 . - str. 279-288 . - doi : 10.1124/pr.57.2.5 . — PMID 15914470 .  (Angličtina)
  8. ↑ InterPro Archivováno 21. února 2008 na Wayback Machine 
  9. ↑ Joost P., Methner A. Fylogenetická analýza 277 lidských receptorů spřažených s G-proteinem jako nástroj pro predikci ligandů osiřelých receptorů   // Genome Biol : deník. - 2002. - Sv. 3 , ne. 11 . - P. výzkum0063.1-0063.16 . - doi : 10.1186/cz-2002-3-11-research0063 . — PMID 12429062 .  (Angličtina)
  10. ↑ Grigorieff N., Česká TA, Downing KH, Baldwin JM, Henderson R. Elektronově-krystalografické zpřesnění struktury bakteriorhodopsinu  //  J. Mol. Biol. : deník. - 1996. - Sv. 259 , č.p. 3 . - str. 393-421 . - doi : 10.1006/jmbi.1996.0328 . — PMID 8676377 .  (Angličtina)
  11. ↑ Kimura Y., Vassylyev DG, Miyazawa A., Kidera A., Matsushima M., Mitsuoka K., Murata K., Hirai T., Fujiyoshi Y. Povrch bakteriorhodopsinu odhalený elektronovou krystalografií s vysokým rozlišením  (anglicky)  / / Povaha: deník. - 1997. - Sv. 389 , č.p. 6647 . - S. 206-211 . - doi : 10.1038/38323 . — PMID 9296502 .  (Angličtina)
  12. ↑ Pebay-Peyroula E., Rummel G., Rosenbusch JP, Landau EM Rentgenová struktura bakteriorhodopsinu při 2,5 angstromu z mikrokrystalů pěstovaných v lipidických kubických fázích  (anglicky)  // Science : journal. - 1997. - Sv. 277 , č.p. 5332 . - S. 1676-1681 . - doi : 10.1126/science.277.5332.1676 . — PMID 9287223 .  (Angličtina)
  13. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Trong IL, Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. Krystalová struktura rhodopsinu: AG protein spřažený receptor. (anglicky)  // Science: journal. - 2000. - Sv. 289 , č.p. 5480 . - str. 739-745 . - doi : 10.1126/science.289.5480.739 . — PMID 10926528 .  (Angličtina)
  14. ↑ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, Burghammer M., Ratnala VR, Sanishvili R., Fischetti RF, Schertler GF, Weis WI, Kobilka BK Krystalová struktura lidského β 2 -adrenergního G-protein-coupled receptor  (anglicky)  // Nature : journal. - 2007. - Sv. 450 , č. 7168 . - str. 383-387 . - doi : 10.1038/nature06325 . — PMID 17952055 .  (Angličtina)
  15. ↑ Cherezov V., Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Kuhn P., Weis WI, Kobilka BK, Stevens RC Krystalová struktura upraveného lidského β2 -adrenergního G proteinu s vysokým rozlišením -coupled receptor  (anglicky)  // Science : journal. - 2007. - Sv. 318 , č.p. 5854 . - S. 1258-1265 . - doi : 10.1126/science.1150577 . — PMID 17962520 .  (Angličtina)
  16. ↑ Rosenbaum DM, Cherezov V., Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Yao XJ, Weis WI, Stevens RC, Kobilka BK GPCR inženýrství poskytuje strukturální pohledy na funkci β2 -adrenergního receptoru  ve vysokém rozlišení ( anglicky)  // Science: journal. - 2007. - Sv. 318 , č.p. 5854 . - S. 1266-1273 . - doi : 10.1126/science.1150609 . — PMID 17962519 .  (Angličtina)
  17. ↑ Rubenstein, Lester A. and Lanzara, Richard G. Aktivace receptorů spřažených s G proteinem znamená cysteinovou modulaci vazby agonistů   // Journal of Molecular Structure (Theochem) : journal . - 1998. - Sv. 430 . - str. 57-71 . Archivováno z originálu 16. května 2011.  (Angličtina)
  18. ↑ http://www.bio-balance.com/ Archivováno 23. ledna 2009 na Wayback Machine 
  19. ↑ Krueger KM, Daaka Y., Pitcher JA, Lefkowitz RJ Role sekvestrace v resensitizaci receptoru spřaženého s G proteinem. Regulace defosforylace β 2 -adrenergního receptoru vezikulární acidifikací  (anglicky)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 1997. - Sv. 272 , č.p. 1 . - str. 5-8 . doi : 10.1074 / jbc.272.1.5 . — PMID 8995214 .  (Angličtina)
  20. ↑ Tan CM, Brady AE, Nickols HH, Wang Q., Limbird LE Membránový přenos receptorů spřažených s G proteinem   // Annu . Rev. Pharmacol. Toxicol.  : deník. - 2004. - Sv. 44 . - S. 559-609 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121558 . — PMID 14744258 .  (Angličtina)
  21. ↑ Liu X., Yue Y., Li B., Nie Y., Li W., Wu WH, Ma L. AG protein-coupled receptor je plazmatický membránový receptor pro rostlinný hormon kyselina abscisová  //  Science : journal. - 2007. - Sv. 315 , č.p. 5819 . - str. 712-716 . - doi : 10.1126/science.1135882 . — PMID 17347412 .  (Angličtina)

Literatura

  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie